Hormonální odezvy během hypoglykémie a přesnost kontinuálních monitorů glukózy

Tato studie se provádí za účelem srovnání odpovědí kontraregulačních hormonů s mírným a postupným snižováním hladiny glukózy v plazmě u malých dětí s T1DM oproti odpovědím u dospívajících. Studie budou prováděny pod přísným dohledem odborného personálu každého centra DirecNet a časté monitorování plazmatických koncentrací glukózy u lůžka zajistí, že se zabrání rozvoji klinicky významné hypoglykémie. Všichni jedinci budou přijati do CRC a večer před studií jim bude zavedena IV linka pro odběr krve, aby se snížil stres ráno v den studie. Postup studie bude zjednodušen a bude méně invazivní ve srovnání se svorkou nebo standardní infuzí inzulínu (tj. bude potřeba pouze jedna IV pro odběr krve) omezením zápisu na subjekty léčené inzulínovou pumpou, u kterých bude jejich bazální dávka mírně zvýšena, aby vyvolal hypoglykemický stimul. Monsod a kolegové použili stejný postup zvýšení bazální infuzní dávky inzulínu k navození postupného poklesu plazmatické glukózy v mládí s diabetem 1. typu ve studii, která porovnávala schopnost injekcí glukagonu a adrenalinu léčit mírnou hypoglykémii. Je zvláště důležité poznamenat, že jakmile hladina glukózy v krvi klesne pod 60 mg/dl, bude odebrán vzorek krve a hypoglykémie bude okamžitě upravena intravenózním podáním exogenní glukózy. V naší nedávné studii DirecNet mělo ~ 25 % dětí a dospívajících během typické noci hladiny glukózy v plazmě pod 60 mg/dl, a to se zvýšilo na ~ 50 % subjektů, když předcházelo cvičení v pozdním odpoledni. Frekvence mírné i těžké hypoglykémie je navíc u dětí předškolního věku podstatně vyšší než u dětí a dospívajících. Tato bezpečná a důsledně navržená studie poskytne důležité nové informace týkající se role nedostatečné protiregulace na zvýšené riziko hypoglykémie u velmi malých dětí s DM1.

Systémy kontinuálního snímání glukózy v reálném čase nabízejí potenciál výrazně snížit riziko hypoglykémie u mládeže s T1DM. Studie přesnosti hospitalizace DirecNet však ukázala, že první generace těchto zařízení byla nepřesná, když byla hladina glukózy v krvi snížena na méně než 70 mg/dl. V této studii byly děti s T1DM ve věku 3–17 let přijaty do CRC na přibližně 26 hodin, během nichž měly na sobě 1–2 kontinuální monitory glukózy Medtronic MiniMed CGMS a 1–2 Cygnus GlucoWatch G2 Biographer. U každého subjektu v této studii byly každých 30-60 minut odebírány vzorky krve ze zavedeného intravenózního katétru pro měření referenčních hladin glukózy v plazmě v centrální laboratoři DirecNet. Systém kontinuálního monitorování glukózy Guardian-RT je kontinuální monitor glukózy v reálném čase, který má značný příslib pro použití u dětí s diabetem. Sekundárním cílem této studie je proto získat velmi důležitá data týkající se přesnosti tohoto systému při hypoglykémii u malých dětí a také u adolescentů.

Guardian-RT byl schválen FDA pro zjišťování trendů a sledovacích vzorů u dospělých (18 a starších) a jsou indikovány spíše jako doplňková zařízení než jako náhrada standardních domácích zařízení pro monitorování glukózy. Senzor byl schválen FDA pro použití po dobu až 72 hodin, ale může fungovat po delší dobu.

Primárním cílem této studie bude porovnat hladinu glukózy, při které dochází k kontraregulačním hormonálním reakcím během hypoglykémie u malých dětí s diabetem, s protiregulačními hormonálními reakcemi hladiny glukózy, ke kterým dochází u starších dětí s diabetem. Předpokládáme, že děti v mladší věkové skupině nebudou mít kontraregulační odpověď, dokud nebude dosaženo nižší hladiny glukózy ve srovnání s dětmi ve starší věkové skupině.

Sekundární cíle budou:

1. Posoudit známky a symptomy při různých hladinách glukózy hypoglykemie u mladších dětí a porovnat je se staršími dětmi. Kromě toho budou symptomy porovnány s hladinami protiregulačních hormonů ve dvou věkových skupinách. Symptomy budou hodnoceny pomocí fyziologických dat a pomocí věkově přiměřeného dotazníku, který by během testu vyplnil subjekt (pokud je to vhodné) a rodič.
2. Posoudit, zda existuje rozdíl v kontraregulační hormonální odpovědi v každé věkové skupině mezi těmi, kteří měli před studií alespoň 2-3 epizody hypoglykémie za den nebo noc, ve srovnání s těmi, kteří měli příležitostné nebo žádné epizody hypoglykémie před zkouškou. Subjekty budou nosit Guardian RT po dobu 6 dnů (+1 den) před testem pro hodnocení epizod hypoglykémie.
3. Zkoumat přesnost Guardian-RT během hypoglykémie u dětí s diabetem 1. typu.

Začátek studie

Když dítě vstoupí do studia, bude provedeno následující:

1. Informovaný souhlas se získává od způsobilých subjektů (věk 3 až <7 nebo 12 až <18 let, T1D > 1 rok, používaná inzulínová pumpa).
2. V den zařazení je získán hemoglobin A1c a jsou uvedeny pokyny pro použití Guardian RT. Personál studie bude dohlížet na subjekt nebo rodiče, kteří zavádějí senzor na klinice. Subjekt bude instruován, aby dokončil alespoň čtyři měření glukózy denně pomocí studie HGM. Před přijetím CRC budou také uvedeny pokyny pro reakci na alarmy Guardian RT.

3. Subjekt se vrátí na 18hodinový noční příjem do CRC přibližně 6 dní (+ 1 den) po návštěvě při zápisu.

   • Subjekty budou nadále používat senzor Guardian RT vložený před přijetím.
   • Pro objekty dostatečně velké pro umístění dalších zařízení bude vložen druhý senzor Guardian-RT. Pro referenční měření (glukózy, adrenalinu, noradrenalinu, kortizolu, glukagonu a GH) bude zaveden intravenózní katétr, který bude následující den ráno odebrán během testu podkožní inzulinové infuze a odeslán do centrální laboratoře.
   • U subjektů s dostatečnou hmotností (subjekty > 14,9 kg v reinfuzních centrech a > 26,3 kg ve vyřazovacích centrech), aby se přizpůsobil požadovanému objemu krve, se bude během příjmu každých 30 minut provádět měření glykémie, aby bylo možné posoudit přesnost Guardian-RT.
   • U subjektů s dostatečnou hmotností, aby pokryly požadovaný objem krve, se bude měření glukózy v krvi provádět každých 15 minut po dobu dvou hodin po večeři. To umožní posouzení přesnosti Guardian-RT při detekci změny během období rostoucí hladiny glukózy v krvi.

   • Přibližně v 8:00 začne test subkutánní infuze inzulínu.

     • Před zahájením testu je možné umístit HypoMon® kolem hrudníku subjektu pomocí nastavitelného popruhu.
     • Pro zahájení testu musí být koncentrace glukózy měřená HGM studie >110 mg/dl.
     • Na začátku testu bude bazální dávka inzulinu zvýšena přibližně o 25–50 %, aby došlo k postupnému poklesu hladiny glukózy v krvi. Kromě 25-50% zvýšení bazálního inzulínu může být podle uvážení zkoušejícího také podána malá primární bolusová dávka inzulínu, která se rovná přibližně jedné hodině obvyklé bazální dávky subjektu.
     • Bazální dávka inzulínu může být zvýšena o další množství a další bolusové dávky inzulínu mohou být podávány podle uvážení zkoušejícího, aby se dosáhlo postupného poklesu koncentrace glukózy.
     • Vzorky krve budou odebírány pro laboratoř a glukóza bude kontrolována pomocí studie HGM s žilní krví každých 15 minut, dokud hladina glukózy nedosáhne 100 mg/dl. Poté bude studijní HGM použita ke kontrole hladin glukózy pomocí žilní krve každých 5-10 minut v závislosti na rychlosti poklesu hladiny glukózy až do konce studie.
     • Vzorky krve budou odebrány pro laboratorní stanovení koncentrací hormonů na začátku (před zvýšením infuze inzulínu) a když jsou hladiny glukózy <90, <80, <70 a <60 mg/dl.
     • Subjektům (nebo rodičům, pokud je to vhodné) budou položeny otázky týkající se symptomů hypoglykémie pokaždé, když se hladina glukózy kontroluje pomocí studijního HGM.
     • Jakmile je dosaženo koncového bodu (poprvé je glukóza < 60 mg/dl pomocí studie HGM), bazální rychlost se vrátí do normálu, subjekty budou léčeny intravenózní glukózou a bude jim poskytnuta snídaně.
4. Před vybitím budou senzory odstraněny a staženy a pokud je to možné, bude stažena inzulínová pumpa subjektu

Přibližně 6 dní (+1 den) po návštěvě při zápisu budou mít subjekty hospitalizaci CRC přibližně 18 hodin. Subjekty budou přijímány přibližně v 15:00, aby byl dostatek času na kalibraci senzorů před večeří.

• Oblasti, kde byl senzor Guardian RT nošen během prvního týdne, budou hodnoceny personálem studie na jakékoli podráždění kůže.
• Data Guardian RT, HGM a pumpy z předchozího týdne budou přezkoumána a podle potřeby budou provedeny změny v léčbě diabetu.
• Subjekty budou nadále používat senzor Guardian RT naposledy vložený doma. Pokud senzor nefunguje správně, bude vložen nový senzor.
• U subjektů dostatečné velikosti bude přibližně o dvě hodiny později vložen další senzor Guardian-RT a zkalibrován. Do žíly na paži bude zaveden intravenózní katétr pro odběr vzorků krve při příjmu. Oblast, kam bude katetr zaveden, může být před zavedením katetru znecitlivěna krémem Elamax nebo EMLA.

Jakmile je dosaženo koncového bodu studie (poprvé je glukóza < 60 mg/dl při použití HGM studie), bazální rychlost se vrátí k normálu a subjekty budou léčeny intravenózní glukózou. Další vzorek krve pro laboratorní stanovení koncentrace glukózy a hormonů bude odebrán 15 minut po léčbě intravenózní glukózou. Subjekty pak dostanou snídani a propustí. Před vybitím bude senzor(y) odstraněn a stažen. Pokud je to možné, stáhne se inzulínová pumpa subjektu.