Respuestas hormonales durante la hipoglucemia y la precisión de los monitores continuos de glucosa

El presente estudio se lleva a cabo para comparar las respuestas hormonales contrarreguladoras a una reducción leve y gradual de la glucosa plasmática en niños pequeños con DM1 frente a las respuestas en adolescentes. Los estudios se realizarán bajo la estrecha supervisión del personal profesional de cada centro de DirecNet y el control frecuente de las concentraciones de glucosa en plasma al lado de la cama asegurará que se evite el desarrollo de una hipoglucemia clínicamente significativa. Todos los sujetos serán admitidos en el CRC y se les insertará una línea IV para tomar muestras de sangre la noche anterior al estudio para reducir el estrés en la mañana del estudio. El procedimiento del estudio se simplificará y se hará menos invasivo en comparación con un estudio de pinzamiento o de infusión de insulina estándar (es decir, solo se necesitará el IV para el muestreo de sangre) al limitar la inscripción a sujetos tratados con bomba de insulina a quienes se les aumentarán modestamente sus índices basales para producir el estímulo hipoglucémico. Monsod y sus colegas utilizaron el mismo procedimiento de aumento de la dosis de infusión de insulina basal para inducir una caída gradual de la glucosa plasmática en jóvenes con diabetes tipo 1 en un estudio que comparó la capacidad de las inyecciones de glucagón y epinefrina para tratar la hipoglucemia leve. Es particularmente importante tener en cuenta que una vez que el nivel de glucosa en sangre cae por debajo de 60 mg/dl, se obtendrá una muestra de sangre y la hipoglucemia se corregirá inmediatamente mediante la administración intravenosa de glucosa exógena. En nuestro estudio reciente de DirecNet, ~25 % de los niños y adolescentes tenían niveles de glucosa en plasma por debajo de 60 mg/dl durante una noche típica y esto aumentó a ~50 % de los sujetos cuando hubo ejercicio previo al final de la tarde. Además, la frecuencia de hipoglucemia leve y grave es sustancialmente mayor en niños en edad preescolar que en niños y adolescentes. Este estudio seguro y rigurosamente diseñado proporcionará nueva información importante sobre el papel de la contrarregulación inadecuada en el aumento del riesgo de hipoglucemia en niños muy pequeños con DM1.

Los sistemas de detección continua de glucosa en tiempo real ofrecen el potencial de reducir notablemente el riesgo de hipoglucemia en jóvenes con DM1. Sin embargo, el estudio de precisión de pacientes hospitalizados de DirecNet demostró que la primera generación de estos dispositivos era inexacta cuando la glucosa en sangre se reducía a menos de 70 mg/dl. En ese estudio, los niños con DM1 de entre 3 y 17 años de edad ingresaron en el CRC durante aproximadamente 26 horas, durante las cuales usaron 1 o 2 monitores continuos de glucosa Medtronic MiniMed CGMS y 1 o 2 Cygnus GlucoWatch G2 Biographer. En cada sujeto de ese estudio, se obtuvieron muestras de sangre cada 30 a 60 minutos de un catéter intravenoso permanente para medir los niveles de glucosa en plasma de referencia en el Laboratorio Central de DirecNet. El sistema de monitoreo continuo de glucosa Guardian-RT es un monitor continuo de glucosa en tiempo real que es muy prometedor para su uso en niños con diabetes. Por lo tanto, un objetivo secundario de este estudio es obtener datos muy importantes sobre la precisión de este sistema durante la hipoglucemia en niños pequeños, así como en adolescentes.

The Guardian-RT ha sido aprobado por la FDA para detectar tendencias y patrones de seguimiento en adultos (mayores de 18 años) y está indicado como complemento en lugar de reemplazo de los dispositivos estándar de monitoreo de glucosa en el hogar. El sensor ha sido aprobado por la FDA para su uso durante un máximo de 72 horas, pero puede funcionar durante un período de tiempo más prolongado.

El objetivo principal de este estudio será comparar el nivel de glucosa en el que se producen las respuestas hormonales contrarreguladoras durante la hipoglucemia en niños pequeños con diabetes, con las respuestas hormonales contrarreguladoras del nivel de glucosa que se producen en niños mayores con diabetes. Nuestra hipótesis es que los niños del grupo de menor edad no tendrán una respuesta contrarreguladora hasta que se alcance un nivel de glucosa más bajo en comparación con los niños del grupo de mayor edad.

Los objetivos secundarios serán:

1. Evaluar signos y síntomas a diferentes niveles de glucosa de hipoglucemia en niños más pequeños y compararlos con los de niños mayores. Además, los síntomas se compararán con los niveles de hormonas contrarreguladoras en los dos grupos de edad. Los síntomas se evaluarán utilizando datos fisiológicos y utilizando un cuestionario apropiado para la edad que el sujeto (cuando corresponda) y uno de los padres completará durante la prueba.
2. Evaluar si existe una diferencia en la respuesta hormonal contrarreguladora en cada grupo de edad, entre aquellos que tuvieron al menos 2-3 episodios de hipoglucemia por día o noche antes del estudio en comparación con aquellos que tuvieron episodios ocasionales o ningún episodio de hipoglucemia. antes de la prueba. Los sujetos usarán un Guardian RT durante 6 días (+1 día) antes de la prueba para evaluar los episodios de hipoglucemia.
3. Examinar la precisión de Guardian-RT durante la hipoglucemia en niños con diabetes tipo 1.

Comenzando el estudio

Cuando un niño ingresa al estudio, se hará lo siguiente:

1. Se obtiene el consentimiento informado de los sujetos elegibles (edad 3 a < 7 o 12 a < 18 años, DM1 durante > 1 año, bomba de insulina en uso).
2. El día de la inscripción se obtiene una hemoglobina A1c y se dan instrucciones para el uso de Guardian RT. El personal del estudio supervisará al sujeto o padre que inserte el sensor en la clínica. Se indicará al sujeto que complete al menos cuatro mediciones de glucosa al día utilizando el HGM del estudio. También se darán instrucciones para responder a las alarmas de Guardian RT antes de la admisión al CRC.

3. El sujeto regresará para una admisión CRC de 18 horas durante la noche aproximadamente 6 días (+ 1 día) después de la visita de inscripción.

   • Los sujetos continuarán usando el sensor Guardian RT insertado antes de la admisión.
   • Para sujetos de tamaño suficiente para acomodar dispositivos adicionales, se insertará un segundo sensor Guardian-RT. Se colocará un catéter intravenoso para mediciones de referencia (glucosa, epinefrina, norepinefrina, cortisol, glucagón y GH), que se extraerá durante la prueba de infusión de insulina subcutánea a la mañana siguiente para enviar a un laboratorio central.
   • Para sujetos de peso suficiente (sujetos > 14,9 kg en centros de reinfusión y > 26,3 kg en centros de descarte) para acomodar el volumen de sangre requerido, se realizarán mediciones de glucosa en sangre cada 30 minutos durante la admisión para permitir la evaluación de la precisión del Guardián-RT.
   • Para sujetos de peso suficiente para acomodar el volumen de sangre requerido, las mediciones de glucosa en sangre se realizarán cada 15 minutos durante dos horas después de la cena. Esto permitirá evaluar la precisión del Guardian-RT en la detección de cambios durante un período de aumento de la glucosa en sangre.

   • Aproximadamente a las 8:00 a.m. comenzará la prueba de infusión de insulina subcutánea.

     • Antes de comenzar la prueba, se puede colocar un HypoMon® alrededor del pecho del sujeto con una correa ajustable.
     • La concentración de glucosa medida por el HGM del estudio debe ser >110 mg/dL para comenzar la prueba.
     • Al comienzo de la prueba, la tasa de insulina basal aumentará aproximadamente un 25-50 % para proporcionar una disminución gradual de la glucosa en sangre. A discreción del investigador, también se puede administrar una pequeña dosis de bolo de cebado de insulina equivalente a aproximadamente una hora de la dosis basal habitual del sujeto, además del aumento del 25-50% en la insulina basal.
     • La tasa de insulina basal se puede aumentar una cantidad adicional y se pueden administrar dosis adicionales de insulina en bolo a discreción del investigador para lograr una disminución gradual en la concentración de glucosa.
     • Se tomarán muestras de sangre para el laboratorio y se controlará la glucosa con el estudio HGM con sangre venosa cada 15 minutos hasta que el nivel de glucosa llegue a 100 mg/dL. A partir de entonces, el estudio HGM se utilizará para comprobar los niveles de glucosa con sangre venosa cada 5-10 minutos, dependiendo de la tasa de caída del nivel de glucosa hasta el final del estudio.
     • Se recolectarán muestras de sangre para la determinación de laboratorio de las concentraciones hormonales al inicio (antes de aumentar la infusión de insulina) y cuando los niveles de glucosa sean <90, <80, <70 y <60 mg/dL.
     • A los sujetos (o a los padres, si corresponde) se les harán preguntas sobre los síntomas de hipoglucemia cada vez que se controle el nivel de glucosa con el HGM del estudio.
     • Una vez que se alcanza el punto final (la primera vez que la glucosa es <60 mg/dL usando el HGM del estudio), la tasa basal volverá a la normalidad, los sujetos serán tratados con glucosa intravenosa y se les proporcionará el desayuno.
4. Antes de la descarga, se quitarán y descargarán los sensores y, si es posible, se descargará la bomba de insulina del sujeto.

Aproximadamente 6 días (+1 día) después de la visita de inscripción, los sujetos tendrán una admisión de CRC para pacientes hospitalizados de aproximadamente 18 horas. Los sujetos serán admitidos aproximadamente a las 3:00 p. m. para que haya tiempo suficiente para calibrar los sensores antes de que se proporcione la cena.

• El personal del estudio evaluará las áreas donde se usó un sensor Guardian RT durante la primera semana para detectar cualquier irritación de la piel.
• Se revisarán los datos de Guardian RT, HGM y de la bomba de la semana anterior y se realizarán cambios en el control de la diabetes según sea necesario.
• Los sujetos continuarán usando el último sensor Guardian RT insertado en casa. Si el sensor no funciona correctamente, se insertará un nuevo sensor.
• Para sujetos de tamaño suficiente, se insertará y calibrará un sensor Guardian-RT adicional aproximadamente dos horas más tarde. Se insertará un catéter intravenoso en una vena del brazo para la recolección de muestras de sangre durante la admisión. El área donde se insertará el catéter se puede adormecer con crema Elamax o EMLA antes de la inserción del catéter.

Una vez que se alcanza el punto final del estudio (la primera vez que la glucosa es <60 mg/dL usando el HGM del estudio), la tasa basal volverá a la normalidad y los sujetos serán tratados con glucosa intravenosa. Se recolectará una muestra de sangre adicional para la determinación de laboratorio de las concentraciones de glucosa y hormonas 15 minutos después del tratamiento con glucosa intravenosa. Luego se dará el desayuno a los sujetos y se les dará de alta. Antes de la descarga, se quitarán y descargarán los sensores. La bomba de insulina del sujeto se descargará si es posible.