Risposte ormonali durante l'ipoglicemia e la precisione dei monitor continui del glucosio

Il presente studio è stato intrapreso per confrontare le risposte ormonali controregolatorie a una riduzione lieve e graduale del glucosio plasmatico nei bambini piccoli con T1DM rispetto alle risposte negli adolescenti. Gli studi saranno eseguiti sotto la stretta supervisione del personale professionale di ciascun centro DirecNet e il monitoraggio frequente al letto del paziente delle concentrazioni plasmatiche di glucosio assicurerà che l'ipoglicemia clinicamente significativa venga prevenuta dallo sviluppo. Tutti i soggetti saranno ammessi al CRC e avranno una linea IV per il prelievo di sangue inserita la sera prima dello studio per ridurre lo stress la mattina dello studio. La procedura dello studio sarà semplificata e resa meno invasiva rispetto a uno studio di infusione di insulina con clamp o standard (ad es. sarà necessaria solo quella EV per il prelievo di sangue) limitando l'arruolamento ai soggetti trattati con microinfusore che avranno le loro velocità basali modestamente aumentate per produrre lo stimolo ipoglicemico. Monsod e colleghi hanno utilizzato la stessa procedura per aumentare la dose di infusione di insulina basale per indurre una graduale diminuzione del glucosio plasmatico nei giovani con diabete di tipo 1 in uno studio che ha confrontato la capacità delle iniezioni di glucagone ed epinefrina nel trattamento dell'ipoglicemia lieve. È particolarmente importante notare che una volta che il livello di glucosio nel sangue scende al di sotto di 60 mg/dl, verrà prelevato un campione di sangue e l'ipoglicemia verrà immediatamente corretta mediante somministrazione endovenosa di glucosio esogeno. Nel nostro recente studio DirecNet, circa il 25% dei bambini e degli adolescenti aveva livelli di glucosio plasmatico inferiori a 60 mg/dl durante una notte tipica e questo è salito a circa il 50% dei soggetti quando c'era esercizio precedente nel tardo pomeriggio. Inoltre, la frequenza di ipoglicemia lieve e grave è sostanzialmente più alta nei bambini in età prescolare che nei bambini e negli adolescenti. Questo studio sicuro e rigorosamente progettato fornirà nuove importanti informazioni sul ruolo di una controregolazione inadeguata sull'aumento del rischio di ipoglicemia nei bambini molto piccoli con T1DM.

I sistemi di rilevamento continuo del glucosio in tempo reale offrono il potenziale per ridurre notevolmente il rischio di ipoglicemia nei giovani con T1DM. Tuttavia, lo studio sull'accuratezza dei pazienti ricoverati DirecNet ha dimostrato che la prima generazione di questi dispositivi era imprecisa quando la glicemia era inferiore a 70 mg/dl. In quello studio, i bambini con T1DM di età compresa tra 3 e 17 anni sono stati ammessi al CRC per circa 26 ore durante le quali hanno indossato 1-2 monitor continui del glucosio Medtronic MiniMed CGMS e 1-2 Cygnus GlucoWatch G2 Biographer. In ogni soggetto in quello studio, i campioni di sangue sono stati prelevati ogni 30-60 minuti da un catetere endovenoso a permanenza per la misurazione dei livelli di glucosio plasmatico di riferimento nel laboratorio centrale DirecNet. I sistemi di monitoraggio continuo del glucosio Guardian-RT sono un monitor continuo del glucosio in tempo reale che ha una notevole promessa per l'uso nei bambini con diabete. Pertanto, uno scopo secondario di questo studio è ottenere dati molto importanti sull'accuratezza di questo sistema durante l'ipoglicemia nei bambini piccoli e negli adolescenti.

Il Guardian-RT è stato approvato dalla FDA per il rilevamento delle tendenze e dei modelli di tracciamento negli adulti (dai 18 anni in su) e sono indicati per l'aggiunta piuttosto che la sostituzione dei dispositivi standard per il monitoraggio del glucosio domestico. Il sensore è stato approvato dalla FDA per l'uso fino a 72 ore, ma può funzionare per un periodo di tempo più lungo.

L'obiettivo principale di questo studio sarà confrontare il livello di glucosio al quale si verificano le risposte ormonali controregolatorie durante l'ipoglicemia nei bambini piccoli con diabete, con le risposte ormonali controregolatorie del livello di glucosio che si verificano nei bambini più grandi con diabete. Ipotizziamo che i bambini nella fascia di età più giovane non avranno una risposta controregolatoria fino a quando non viene raggiunto un livello di glucosio inferiore rispetto ai bambini nella fascia di età più avanzata.

Obiettivi secondari saranno:

1. Per valutare segni e sintomi a diversi livelli di glucosio di ipoglicemia nei bambini più piccoli e confrontare quelli con i bambini più grandi. Inoltre, i sintomi saranno confrontati con i livelli ormonali regolatori nei due gruppi di età. I sintomi saranno valutati utilizzando dati fisiologici e utilizzando un questionario appropriato all'età che verrebbe completato durante il test dal soggetto (se appropriato) e da un genitore.
2. Per valutare se vi è una differenza nella risposta ormonale controregolatoria in ciascun gruppo di età, tra coloro che hanno avuto almeno 2-3 episodi di ipoglicemia al giorno o alla notte prima dello studio rispetto a coloro che hanno avuto occasionali o nessun episodio di ipoglicemia prima della prova. I soggetti indosseranno un Guardian RT per 6 giorni (+1 giorno) prima del test per valutare gli episodi di ipoglicemia.
3. Per esaminare l'accuratezza del Guardian-RT durante l'ipoglicemia nei bambini con diabete di tipo 1.

Inizio dello studio

Quando un bambino entra nello studio, sarà fatto quanto segue:

1. Il consenso informato è ottenuto da soggetti idonei (età da 3 a <7 o da 12 a <18 anni, T1D da >1 anno, microinfusore utilizzato).
2. Il giorno dell'arruolamento si ottiene un'emoglobina A1c e si danno le istruzioni per l'uso del Guardian RT. Il personale dello studio supervisionerà il soggetto o il genitore che inserisce il sensore nella clinica. Il soggetto verrà incaricato di completare almeno quattro misurazioni del glucosio al giorno utilizzando lo studio HGM. Saranno inoltre fornite istruzioni per la risposta agli allarmi del Guardian RT prima dell'ammissione al CRC.

3. Il soggetto tornerà per un'ammissione CRC notturna di 18 ore circa 6 giorni (+ 1 giorno) dopo la visita di iscrizione.

   • I soggetti continueranno a utilizzare il sensore Guardian RT inserito prima dell'ammissione.
   • Per soggetti di dimensioni sufficienti per ospitare dispositivi aggiuntivi, verrà inserito un secondo sensore Guardian-RT. Verrà inserito un catetere endovenoso per le misurazioni di riferimento (glucosio, epinefrina, norepinefrina, cortisolo, glucagone e GH), che verrà prelevato durante il test di infusione sottocutanea di insulina la mattina seguente per essere inviato a un laboratorio centrale.
   • Per i soggetti di peso sufficiente (soggetti >14,9 kg nei centri di reinfusione e >26,3 kg nei centri di scarto) per accogliere il volume di sangue richiesto, le misurazioni della glicemia saranno effettuate ogni 30 minuti durante il ricovero per consentire la valutazione dell'accuratezza del Guardian-RT.
   • Per i soggetti di peso sufficiente per accogliere il volume di sangue richiesto, le misurazioni della glicemia verranno effettuate ogni 15 minuti per due ore dopo cena. Ciò consentirà di valutare l'accuratezza del Guardian-RT nel rilevare il cambiamento durante un periodo di aumento della glicemia.

   • Verso le 8:00 inizierà il test di infusione di insulina sottocutanea.

     • Prima di iniziare il test, un HypoMon® può essere posizionato attorno al torace del soggetto utilizzando una cinghia regolabile.
     • La concentrazione di glucosio misurata dall'HGM dello studio deve essere >110 mg/dL per iniziare il test.
     • All'inizio del test, il tasso di insulina basale verrà aumentato di circa il 25-50% per fornire un calo graduale della glicemia. A discrezione dello sperimentatore, oltre all'aumento del 25-50% dell'insulina basale, può anche essere somministrata una piccola dose iniziale di insulina in bolo pari a circa un'ora della dose basale abituale del soggetto.
     • La velocità di insulina basale può essere aumentata di una quantità aggiuntiva e, a discrezione dello sperimentatore, possono essere somministrate ulteriori dosi di insulina in bolo per ottenere un calo graduale della concentrazione di glucosio.
     • Saranno raccolti campioni di sangue per il laboratorio e il glucosio sarà controllato con lo studio HGM con sangue venoso ogni 15 minuti fino a quando il livello di glucosio raggiunge 100 mg/dL. Successivamente, lo studio HGM verrà utilizzato per controllare i livelli di glucosio con sangue venoso ogni 5-10 minuti a seconda del tasso di caduta del livello di glucosio fino alla fine dello studio.
     • Saranno raccolti campioni di sangue per la determinazione di laboratorio delle concentrazioni ormonali al basale (prima di aumentare l'infusione di insulina) e quando i livelli di glucosio sono <90, <80, <70 e <60 mg/dL.
     • Ai soggetti (o al genitore se appropriato) verranno poste domande relative ai sintomi dell'ipoglicemia ogni volta che il livello di glucosio viene controllato con l'HGM dello studio.
     • Una volta raggiunto l'endpoint (la prima volta che il glucosio è <60 mg/dL utilizzando l'HGM dello studio), la velocità basale tornerà alla normalità, i soggetti verranno trattati con glucosio per via endovenosa e verrà fornita la colazione.
4. Prima della dimissione, i sensori verranno rimossi e scaricati e, se possibile, verrà scaricato il microinfusore per insulina del soggetto

Circa 6 giorni (+1 giorno) dopo la visita di iscrizione, i soggetti avranno un ricovero CRC ospedaliero di circa 18 ore. I soggetti saranno ammessi alle 15:00 circa per concedere tempo sufficiente per calibrare i sensori prima che venga fornita la cena.

• Le aree in cui è stato indossato un sensore Guardian RT durante la prima settimana saranno valutate dal personale dello studio per qualsiasi irritazione cutanea.
• I dati Guardian RT, HGM e pompa della settimana precedente saranno rivisti e verranno apportate modifiche alla gestione del diabete, se necessario.
• I soggetti continueranno a utilizzare il sensore Guardian RT inserito per ultimo a casa. Se il sensore non funziona correttamente, verrà inserito un nuovo sensore.
• Per soggetti di taglia sufficiente, verrà inserito e calibrato un sensore Guardian-RT aggiuntivo circa due ore dopo. Un catetere endovenoso verrà inserito in una vena del braccio per la raccolta di campioni di sangue durante il ricovero. L'area in cui verrà inserito il catetere può essere intorpidita con crema Elamax o EMLA prima dell'inserimento del catetere.

Una volta raggiunto l'endpoint dello studio (la prima volta che il glucosio è <60 mg/dL utilizzando l'HGM dello studio), la velocità basale tornerà alla normalità e i soggetti verranno trattati con glucosio per via endovenosa. Verrà raccolto un ulteriore campione di sangue per la determinazione di laboratorio delle concentrazioni di glucosio e ormoni 15 minuti dopo il trattamento con glucosio per via endovenosa. I soggetti riceveranno quindi la colazione e saranno dimessi. Prima della scarica, i sensori verranno rimossi e scaricati. La pompa per insulina del soggetto verrà scaricata se possibile.