Respostas hormonais durante a hipoglicemia e a precisão dos monitores contínuos de glicose

O presente estudo está sendo realizado para comparar as respostas hormonais contrarreguladoras a uma redução leve e gradual da glicose plasmática em crianças pequenas com DM1 versus respostas em adolescentes. Os estudos serão realizados sob a supervisão rigorosa da equipe profissional de cada centro DirecNet e o monitoramento frequente das concentrações plasmáticas de glicose à beira do leito garantirá a prevenção do desenvolvimento de hipoglicemia clinicamente significativa. Todos os indivíduos serão admitidos no CRC e terão uma linha IV para amostragem de sangue inserida na noite anterior ao estudo para reduzir o estresse na manhã do estudo. O procedimento do estudo será simplificado e menos invasivo em comparação com um clamp ou estudo de infusão de insulina padrão (ou seja, apenas um IV para amostragem de sangue será necessário) limitando a inscrição a indivíduos tratados com bomba de insulina que terão suas taxas basais aumentadas modestamente para produzir o estímulo hipoglicêmico. Monsod e colegas usaram o mesmo procedimento de aumentar a dose de infusão de insulina basal para induzir uma queda gradual na glicose plasmática em jovens com diabetes tipo 1 em um estudo que comparou a capacidade de injeções de glucagon e epinefrina para tratar hipoglicemia leve. É particularmente importante observar que, uma vez que o nível de glicose no sangue caia abaixo de 60 mg/dl, uma amostra de sangue será obtida e a hipoglicemia será corrigida imediatamente pela administração intravenosa de glicose exógena. Em nosso recente estudo DirecNet, aproximadamente 25% das crianças e adolescentes apresentaram níveis de glicose plasmática abaixo de 60 mg/dl durante uma noite típica e isso aumentou para aproximadamente 50% dos indivíduos quando houve exercício anterior no final da tarde. Além disso, a frequência de hipoglicemia leve e grave é substancialmente maior em crianças em idade pré-escolar do que em crianças e adolescentes. Este estudo seguro e rigorosamente projetado fornecerá novas informações importantes sobre o papel da contra-regulação inadequada no aumento do risco de hipoglicemia em crianças muito pequenas com DM1.

Os sistemas contínuos de detecção de glicose em tempo real oferecem o potencial de reduzir significativamente o risco de hipoglicemia em jovens com DM1. No entanto, o estudo de precisão de pacientes internados da DirecNet demonstrou que a primeira geração desses dispositivos era imprecisa quando a glicemia baixava para menos de 70 mg/dl. Nesse estudo, crianças com DM1 entre 3-17 anos de idade foram internadas no CRC por aproximadamente 26 horas, durante as quais usaram 1-2 monitores de glicose contínuos Medtronic MiniMed CGMS e 1-2 Cygnus GlucoWatch G2 Biographer. Em todos os indivíduos desse estudo, amostras de sangue foram obtidas a cada 30-60 minutos de um cateter intravenoso permanente para medição dos níveis de glicose plasmática de referência no Laboratório Central DirecNet. Os sistemas de monitoramento contínuo de glicose Guardian-RT são um monitor contínuo de glicose em tempo real que tem uma promessa considerável para uso em crianças com diabetes. Portanto, um objetivo secundário deste estudo é obter dados muito importantes sobre a precisão desse sistema durante a hipoglicemia em crianças pequenas, bem como em adolescentes.

O Guardian-RT foi aprovado pelo FDA para detecção de tendências e padrões de rastreamento em adultos (18 anos ou mais) e é indicado como adjuvante, em vez de substituição de dispositivos de monitoramento de glicose domésticos padrão. O sensor foi aprovado pelo FDA para uso por até 72 horas, mas pode funcionar por um longo período de tempo.

O objetivo principal deste estudo será comparar o nível de glicose no qual as respostas hormonais contrarreguladoras ocorrem durante a hipoglicemia em crianças pequenas com diabetes, com as respostas hormonais contrarreguladoras do nível de glicose que ocorrem em crianças mais velhas com diabetes. Nossa hipótese é que as crianças na faixa etária mais jovem não terão uma resposta contrarreguladora até que um nível de glicose mais baixo seja alcançado em comparação com as crianças na faixa etária mais avançada.

Os objetivos secundários serão:

1. Avaliar sinais e sintomas em diferentes níveis de glicose de hipoglicemia em crianças mais novas e compará-los com as crianças mais velhas. Além disso, os sintomas serão comparados com os níveis de hormônios reguladores contrários nas duas faixas etárias. Os sintomas serão avaliados usando dados fisiológicos e usando um questionário apropriado para a idade que será preenchido durante o teste pelo sujeito (quando apropriado) e por um dos pais.
2. Avaliar se há diferença na resposta hormonal contrarreguladora em cada faixa etária, entre aqueles que tiveram pelo menos 2-3 episódios de hipoglicemia por dia ou noite antes do estudo em comparação com aqueles que tiveram um ou nenhum episódio ocasional de hipoglicemia antes do teste. Os indivíduos usarão um Guardian RT por 6 dias (+1 dia) antes do teste para avaliar os episódios de hipoglicemia.
3. Examinar a precisão do Guardian-RT durante a hipoglicemia em crianças com diabetes tipo 1.

Iniciando o estudo

Quando uma criança entra no estudo, o seguinte será feito:

1. O consentimento informado é obtido de indivíduos elegíveis (idade de 3 a <7 ou 12 a <18 anos, DM1 por >1 ano, bomba de insulina sendo usada).
2. No dia da inscrição é obtida uma hemoglobina A1c e são dadas instruções para a utilização do Guardian RT. A equipe do estudo supervisionará o sujeito ou pai inserindo o sensor na clínica. O sujeito será instruído a completar pelo menos quatro medições de glicose por dia usando o estudo HGM. Também serão dadas instruções para resposta aos alarmes do Guardian RT antes da admissão do CRC.

3. O sujeito retornará para uma admissão noturna de 18 horas no CRC aproximadamente 6 dias (+ 1 dia) após a visita de inscrição.

   • Os indivíduos continuarão usando o sensor Guardian RT inserido antes da admissão.
   • Para assuntos de tamanho suficiente para acomodar dispositivos adicionais, um segundo sensor Guardian-RT será inserido. Um cateter intravenoso será inserido para medições de referência (glicose, epinefrina, norepinefrina, cortisol, glucagon e GH), que serão coletadas durante o teste de infusão subcutânea de insulina na manhã seguinte para enviar a um laboratório central.
   • Para indivíduos com peso suficiente (indivíduos >14,9kg nos centros de reinfusão e >26,3kg nos centros de descarte) para acomodar o volume de sangue necessário, as medições de glicose no sangue serão feitas a cada 30 minutos durante a admissão para permitir a avaliação da precisão do Guardião-RT.
   • Para indivíduos com peso suficiente para acomodar o volume de sangue necessário, as medições de glicose no sangue serão feitas a cada 15 minutos por duas horas após o jantar. Isso permitirá a avaliação da precisão do Guardian-RT na detecção de alterações durante um período de aumento da glicose no sangue.

   • Aproximadamente às 8:00 da manhã, o teste de infusão de insulina subcutânea começará.

     • Antes de iniciar o teste, um HypoMon® pode ser colocado ao redor do peito do sujeito usando uma alça ajustável.
     • A concentração de glicose medida pelo estudo HGM deve ser >110 mg/dL para iniciar o teste.
     • No início do teste, a taxa de insulina basal será aumentada em aproximadamente 25-50% para proporcionar um declínio gradual da glicose no sangue. Uma pequena dose inicial de bolus de insulina igual a aproximadamente uma hora da dose basal usual do indivíduo também pode ser administrada a critério do investigador, além do aumento de 25-50% na insulina basal.
     • A taxa de insulina basal pode ser aumentada em uma quantidade adicional e doses adicionais de insulina em bolus podem ser administradas a critério do investigador para obter um declínio gradual na concentração de glicose.
     • Amostras de sangue serão coletadas para o laboratório e a glicose será verificada com o estudo HGM com sangue venoso a cada 15 minutos até que o nível de glicose atinja 100 mg/dL. Posteriormente, o estudo HGM será usado para verificar os níveis de glicose com sangue venoso a cada 5-10 minutos, dependendo da taxa de queda do nível de glicose até o final do estudo.
     • Amostras de sangue serão coletadas para determinação laboratorial das concentrações hormonais no início (antes do aumento da infusão de insulina) e quando os níveis de glicose forem <90, <80, <70 e <60 mg/dL.
     • Os participantes (ou pais, se apropriado) responderão a perguntas sobre os sintomas de hipoglicemia cada vez que o nível de glicose for verificado com o HGM do estudo.
     • Assim que o ponto final for atingido (a primeira vez que a glicose for <60 mg/dL usando o HGM do estudo), a taxa basal voltará ao normal, os indivíduos serão tratados com glicose intravenosa e o café da manhã será fornecido.
4. Antes da alta, os sensores serão removidos e baixados e a bomba de insulina do sujeito será baixada, se possível

Cerca de 6 dias (+1 dia) após a visita de inscrição, os indivíduos terão uma internação de CRC de aproximadamente 18 horas. Os participantes serão admitidos aproximadamente às 15h para permitir tempo suficiente para calibrar os sensores antes do jantar ser servido.

• As áreas onde um sensor Guardian RT foi usado durante a primeira semana serão avaliadas pela equipe do estudo quanto a qualquer irritação da pele.
• Os dados do Guardian RT, HGM e da bomba da semana anterior serão revisados ​​e serão feitas alterações no gerenciamento do diabetes, conforme necessário.
• Os indivíduos continuarão usando o sensor Guardian RT inserido pela última vez em casa. Se o sensor não estiver funcionando corretamente, um novo sensor será inserido.
• Para assuntos de tamanho suficiente, um sensor Guardian-RT adicional será inserido e calibrado aproximadamente duas horas depois. Um cateter intravenoso será inserido em uma veia do braço para coleta de amostras de sangue durante a internação. A área onde o cateter será inserido pode ser anestesiada com creme Elamax ou EMLA antes da inserção do cateter.

Assim que o ponto final do estudo for atingido (a primeira vez que a glicose for <60 mg/dL usando o HGM do estudo), a taxa basal voltará ao normal e os indivíduos serão tratados com glicose intravenosa. Uma amostra de sangue adicional será coletada para determinação laboratorial das concentrações de glicose e hormônios 15 minutos após o tratamento com glicose intravenosa. Os indivíduos receberão o café da manhã e serão liberados. Antes da descarga, o(s) sensor(es) será(ão) removido(s) e baixado(s). A bomba de insulina do sujeito será baixada, se possível.