Hormonreaktionen während Hypoglykämie und die Genauigkeit von kontinuierlichen Glukosemonitoren

Die vorliegende Studie wird durchgeführt, um die Reaktionen gegenregulatorischer Hormone auf eine leichte und allmähliche Verringerung des Plasmaglukosespiegels bei kleinen Kindern mit T1DM mit den Reaktionen bei Jugendlichen zu vergleichen. Die Studien werden unter strenger Aufsicht des Fachpersonals jedes DirecNet-Zentrums durchgeführt, und eine häufige Überwachung der Plasmaglukosekonzentrationen am Krankenbett wird sicherstellen, dass die Entwicklung einer klinisch signifikanten Hypoglykämie verhindert wird. Alle Probanden werden in das CRC aufgenommen und erhalten am Abend vor der Studie eine Infusionsleitung zur Blutentnahme, um den Stress am Morgen der Studie zu reduzieren. Das Studienverfahren wird im Vergleich zu einer Klammer- oder Standard-Insulininfusionsstudie vereinfacht und weniger invasiv gestaltet (d. h. es wird nur die eine IV für die Blutentnahme benötigt), indem die Registrierung auf mit einer Insulinpumpe behandelte Probanden beschränkt wird, deren Basalraten geringfügig erhöht werden, um den hypoglykämischen Stimulus zu erzeugen. Monsod und Kollegen verwendeten das gleiche Verfahren zur Erhöhung der basalen Insulininfusionsdosis, um in einer Studie, in der die Fähigkeit von Injektionen von Glucagon und Epinephrin zur Behandlung einer leichten Hypoglykämie verglichen wurde, einen allmählichen Abfall der Plasmaglukose bei Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes herbeizuführen. Es ist besonders wichtig zu beachten, dass, sobald der Blutzuckerspiegel unter 60 mg/dl fällt, eine Blutprobe entnommen wird und die Hypoglykämie dann sofort durch intravenöse Verabreichung von exogenem Glukose korrigiert wird. In unserer kürzlich durchgeführten DirecNet-Studie hatten ~ 25 % der Kinder und Jugendlichen während einer typischen Nacht Plasmaglukosewerte unter 60 mg/dl, und dieser Wert stieg auf ~ 50 % der Probanden, wenn am späten Nachmittag zuvor Sport getrieben wurde. Zudem ist die Häufigkeit sowohl leichter als auch schwerer Hypoglykämien bei Vorschulkindern wesentlich höher als bei Kindern und Jugendlichen. Diese sichere und streng konzipierte Studie wird wichtige neue Informationen zur Rolle einer unzureichenden Gegenregulation für das erhöhte Hypoglykämierisiko bei sehr jungen Kindern mit T1DM liefern.

Systeme zur kontinuierlichen Glukosemessung in Echtzeit bieten das Potenzial, das Risiko einer Hypoglykämie bei Jugendlichen mit T1DM deutlich zu senken. Die stationäre Genauigkeitsstudie von DirecNet zeigte jedoch, dass die erste Generation dieser Geräte ungenau war, wenn der Blutzucker auf weniger als 70 mg/dl gesenkt wurde. In dieser Studie wurden Kinder mit T1DM im Alter zwischen 3 und 17 Jahren für ungefähr 26 Stunden in das CRC aufgenommen, wo sie 1-2 Medtronic MiniMed CGMS und 1-2 Cygnus GlucoWatch G2 Biographer kontinuierliche Glukosemessgeräte trugen. Bei jedem Probanden in dieser Studie wurden alle 30-60 Minuten Blutproben aus einem intravenösen Verweilkatheter zur Messung der Referenz-Plasmaglukosespiegel im DirecNet-Zentrallabor entnommen. Das kontinuierliche Glukoseüberwachungssystem Guardian-RT ist ein kontinuierlicher Echtzeit-Glukosemonitor, der für den Einsatz bei Kindern mit Diabetes vielversprechend ist. Daher ist es ein sekundäres Ziel dieser Studie, sehr wichtige Daten bezüglich der Genauigkeit dieses Systems während Hypoglykämien bei kleinen Kindern sowie Jugendlichen zu erhalten.

Der Guardian-RT wurde von der FDA für die Erkennung von Trends und die Verfolgung von Mustern bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) zugelassen und ist eher als Ergänzung als als Ersatz für standardmäßige Glukoseüberwachungsgeräte für den Heimgebrauch indiziert. Der Sensor wurde von der FDA für eine Verwendung von bis zu 72 Stunden zugelassen, kann jedoch über einen längeren Zeitraum funktionieren.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, den Glukosespiegel, bei dem gegenregulatorische Hormonreaktionen während Hypoglykämie bei kleinen Kindern mit Diabetes auftreten, mit den gegenregulatorischen Hormonreaktionen des Glukosespiegels zu vergleichen, die bei älteren Kindern mit Diabetes auftreten. Wir gehen davon aus, dass die Kinder in der jüngeren Altersgruppe keine gegenregulatorische Reaktion haben, bis ein niedrigerer Glukosespiegel erreicht ist, verglichen mit Kindern in der älteren Altersgruppe.

Sekundäre Ziele werden sein:

1. Beurteilung von Anzeichen und Symptomen einer Hypoglykämie bei verschiedenen Glukosewerten bei jüngeren Kindern und Vergleich dieser mit älteren Kindern. Darüber hinaus werden die Symptome in den beiden Altersgruppen mit den gegenregulatorischen Hormonspiegeln verglichen. Die Symptome werden anhand physiologischer Daten und anhand eines altersgerechten Fragebogens bewertet, der während des Tests von der Testperson (gegebenenfalls) und einem Elternteil ausgefüllt wird.
2. Um zu beurteilen, ob es in jeder Altersgruppe einen Unterschied in der Reaktion auf das Gegenregulationshormon gibt, bei denen, die vor der Studie mindestens 2-3 Hypoglykämie-Episoden pro Tag oder Nacht hatten, im Vergleich zu denen, die gelegentlich oder keine Hypoglykämie-Episoden hatten vor der Prüfung. Die Probanden tragen einen Guardian RT für 6 Tage (+1 Tag) vor dem Test, um Hypoglykämie-Episoden zu beurteilen.
3. Untersuchung der Genauigkeit des Guardian-RT während einer Hypoglykämie bei Kindern mit Typ-1-Diabetes.

Beginn des Studiums

Wenn ein Kind in die Studie kommt, wird Folgendes getan:

1. Die Einwilligung nach Aufklärung wird von geeigneten Probanden eingeholt (Alter 3 bis < 7 oder 12 bis < 18 Jahre, T1D für > 1 Jahr, Insulinpumpe wird verwendet).
2. Am Tag der Registrierung wird ein Hämoglobin-A1c-Wert erhalten und es werden Anweisungen zur Verwendung des Guardian RT gegeben. Das Studienpersonal beaufsichtigt den Probanden oder Elternteil, der den Sensor in der Klinik einführt. Der Proband wird angewiesen, mindestens vier Glukosemessungen pro Tag unter Verwendung des Studien-HGM durchzuführen. Es werden auch Anweisungen für die Reaktion auf Guardian RT-Alarme vor der CRC-Zulassung gegeben.

3. Das Subjekt wird ungefähr 6 Tage (+ 1 Tag) nach dem Registrierungsbesuch für eine 18-stündige CRC-Zulassung über Nacht zurückkehren.

   • Die Probanden verwenden weiterhin den Guardian RT-Sensor, der vor der Aufnahme eingesetzt wurde.
   • Bei Probanden, die ausreichend groß sind, um zusätzliche Geräte aufzunehmen, wird ein zweiter Guardian-RT-Sensor eingesetzt. Für Referenzmessungen (Glukose, Epinephrin, Norepinephrin, Cortisol, Glukagon und GH) wird ein intravenöser Katheter gelegt, der am nächsten Morgen während des subkutanen Insulininfusionstests entnommen und an ein Zentrallabor gesendet wird.
   • Bei Probanden mit ausreichendem Gewicht (Probanden > 14,9 kg in Reinfusionszentren und > 26,3 kg in Aussonderungszentren), um das erforderliche Blutvolumen aufzunehmen, werden während der Aufnahme alle 30 Minuten Blutzuckermessungen durchgeführt, um eine Beurteilung der Genauigkeit zu ermöglichen Wächter-RT.
   • Bei Probanden mit ausreichendem Gewicht, um das erforderliche Blutvolumen aufzunehmen, werden Blutzuckermessungen alle 15 Minuten für zwei Stunden nach dem Abendessen durchgeführt. Dies ermöglicht die Beurteilung der Genauigkeit des Guardian-RT bei der Erkennung von Veränderungen während eines Zeitraums mit steigendem Blutzucker.

   • Gegen 8:00 Uhr beginnt der subkutane Insulininfusionstest.

     • Vor Beginn des Tests kann ein HypoMon® mit einem verstellbaren Gurt um die Brust der Testperson gelegt werden.
     • Die vom Studien-HGM gemessene Glukosekonzentration muss > 110 mg/dL sein, um den Test zu starten.
     • Zu Beginn des Tests wird die Basalinsulinrate um etwa 25-50 % erhöht, um eine allmähliche Senkung des Blutzuckers zu erreichen. Zusätzlich zu der Erhöhung des Basalinsulins um 25–50 % kann nach Ermessen des Prüfarztes auch eine kleine initiale Insulinbolusdosis gegeben werden, die ungefähr einer Stunde der üblichen Basaldosis des Patienten entspricht.
     • Nach Ermessen des Prüfarztes können die Basalinsulinrate um einen weiteren Betrag erhöht und zusätzliche Bolusinsulindosen verabreicht werden, um eine allmähliche Abnahme der Glukosekonzentration zu erreichen.
     • Blutproben werden für das Labor entnommen und die Glukose wird mit dem Studien-HGM mit venösem Blut alle 15 Minuten überprüft, bis der Glukosespiegel 100 mg/dL erreicht. Danach wird das Studien-HGM verwendet, um die Glukosewerte mit venösem Blut alle 5-10 Minuten abhängig von der Abfallgeschwindigkeit des Glukosespiegels bis zum Ende der Studie zu überprüfen.
     • Blutproben werden zur Laborbestimmung der Hormonkonzentrationen zu Studienbeginn (vor Erhöhung der Insulininfusion) und bei Glukosewerten < 90, < 80, < 70 und < 60 mg/dL entnommen.
     • Jedes Mal, wenn der Glukosespiegel mit dem Studien-HGM überprüft wird, werden den Probanden (oder ggf. den Eltern) Fragen zu den Symptomen einer Hypoglykämie gestellt.
     • Sobald der Endpunkt erreicht ist (das erste Mal, dass die Glukose unter Verwendung des Studien-HGM < 60 mg/dL beträgt), wird die Basalrate wieder normalisiert, die Probanden werden mit intravenöser Glukose behandelt und es wird Frühstück bereitgestellt.
4. Vor der Entlassung werden die Sensoren entfernt und heruntergeladen und die Insulinpumpe der Testperson wird nach Möglichkeit heruntergeladen

Ungefähr 6 Tage (+1 Tag) nach dem Einschreibungsbesuch erhalten die Probanden eine stationäre CRC-Aufnahme von ungefähr 18 Stunden. Die Probanden werden gegen 15:00 Uhr eingelassen, um genügend Zeit zu haben, die Sensoren vor dem Abendessen zu kalibrieren.

• Bereiche, in denen in der ersten Woche ein Guardian RT-Sensor getragen wurde, werden vom Studienpersonal auf Hautirritationen untersucht.
• Die Guardian RT-, HGM- und Pumpendaten der Vorwoche werden überprüft und bei Bedarf werden Änderungen am Diabetes-Management vorgenommen.
• Die Probanden verwenden weiterhin den zuletzt eingesetzten Guardian RT-Sensor zu Hause. Wenn der Sensor nicht richtig funktioniert, wird ein neuer Sensor eingesetzt.
• Bei ausreichend großen Probanden wird etwa zwei Stunden später ein zusätzlicher Guardian-RT-Sensor eingesetzt und kalibriert. Zur Entnahme von Blutproben während der Aufnahme wird ein intravenöser Katheter in eine Armvene eingeführt. Der Bereich, in den der Katheter eingeführt wird, kann vor dem Einführen des Katheters mit Elamax oder EMLA-Creme betäubt werden.

Sobald der Studienendpunkt erreicht ist (das erste Mal, dass die Glukose unter Verwendung des Studien-HGM < 60 mg/dL ist), wird die Basalrate wieder normalisiert und die Probanden werden mit intravenöser Glukose behandelt. 15 Minuten nach der Behandlung mit intravenöser Glukose wird eine zusätzliche Blutprobe zur Laborbestimmung der Glukose- und Hormonkonzentrationen entnommen. Die Probanden erhalten dann Frühstück und werden entlassen. Vor der Entlassung werden der/die Sensor(en) entfernt und heruntergeladen. Die Insulinpumpe des Probanden wird nach Möglichkeit heruntergeladen.