Studie aplidinu (plitidepsinu) u pacientů s pokročilou rakovinou prostaty

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas před zahájením jakéhokoli postupu specifického pro studii. Pokud některý pacient nemůže dát souhlas, lze jej získat od zákonného zástupce pacienta, pokud je to v souladu s místními zákony a předpisy.

2. Muži s kastrovaným metastatickým adenokarcinomem prostaty s následujícími charakteristikami:

   • Potvrzená patologická diagnóza.
   • Metastatické onemocnění (radiologicky doloženo).
   • Všichni pacienti s chemickou kastrací musí mít hladinu testosteronu v séru pod 50 ng/ml. U pacientů po předchozí chirurgické kastraci není potřeba dokumentovat hladinu testosteronu v séru2.
   • Výchozí hodnota PSA > 5 ng/ml (podle doporučení pracovní skupiny pro prostatický specifický antigen2).

   • Androgen-independentní progresivní onemocnění, jak je definováno detekovatelným, rostoucím PSA ve dvou po sobě jdoucích měřeních s odstupem alespoň jednoho týdne:

     • Pokud PSA reagoval na předchozí terapii, k progresi dojde, když je PSA o 50 % nad nejnižší úrovní.
     • Pokud PSA nereagoval na předchozí terapii, k progresi dojde, když se PSA zvýší o 25 % nebo více nad úrovně před léčbou.
     • V obou případech musí být zvýšení absolutní hodnoty hladiny PSA alespoň 5 ng/ml a musí být potvrzeno druhým měřením minimálně o 1 týden později.
   • Pacienti musí předtím podstoupit chemoterapii založenou na docetaxelu.
3. Zotavení z jakékoli toxicity způsobené předchozí léčbou. Přítomnost alopecie a NCI-CTC stupně < 2 senzitivní periferní neuropatie je povolena.
4. Věk > 18 let.
5. Stav výkonu (ECOG) < 2.
6. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

7. Přiměřená funkce ledvin, jater a kostní dřeně (hodnoceno < 14 dní před zařazením do studie):

   • Počet neutrofilů ³ 1,5 x 109/l.
   • Počet krevních destiček ³ 100 x 109/l. Hemoglobin > 9 g/dl.
   • Clearance kreatininu ³ 40 ml/min (vypočteno z Cockcroftova a Gaultova vzorce), viz Příloha 3.
   • Sérový bilirubin * 1,5 mg/dl.
   • AST, ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN v případě jaterních metastáz).
   • Albumin > 25 g/l.
8. Ejekční frakce levé komory v normálních mezích

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba přípravkem Aplidin®.
2. Souběžná léčba jakýmkoli protinádorovým léčivem, včetně glukokortikoidů v denní dávce vyšší než 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu, s výjimkou případů, kdy byly indikovány ke kontrole symptomů, za předpokladu, že byla zdokumentována progrese onemocnění při užívání steroidů.
3. Malobuněčný karcinom prostaty.
4. Více než dvě předchozí linie systémové terapie kastračního metastatického onemocnění pacienta, zvažující biologické látky nebo chemoterapii jako systémovou léčbu.
5. Pacienti s progresivním měřitelným onemocněním, ale bez zvýšené hodnoty PSA (podle konsenzuálních doporučení), nebudou považováni za vhodné.

6. Období vymývání kratší než:

   • 6 týdnů po poslední dávce nitrosomočoviny nebo vysoké dávky chemoterapie
   • 4 týdny po poslední dávce jiných chemoterapií nebo biologických látek
   • 6 týdnů po ukončení léčby extenzivním zevním zářením (více než 25 % distribuce kostní dřeně) nebo radionuklidovou terapií.
   • 4 týdny po ukončení léčby paliativním zářením zahrnujícím méně než 25 % zásob kostní dřeně.
   • 4 týdny na velkou předchozí operaci
   • 30 dnů po obdržení jakéhokoli jiného hodnoceného produktu
7. Muži s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce, zvažují úplnou abstinenci pohlavního styku po celou dobu léčby studovaným lékem a po dobu nejméně 6 měsíců po dokončení nebo předčasné ukončení studie jako účinnou metodu antikoncepce, aby si byli jisti, že pacientka partnerka neotěhotní.

8. Anamnéza jiného neoplastického onemocnění. Výjimky jsou:

   8.1 Nemelanomová rakovina kůže. 8.2 Jakákoli jiná rakovina kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu alespoň 10 let.

9. Známé symptomatické cerebrální nebo leptomeningeální postižení.

10. Další relevantní onemocnění nebo nepříznivé klinické stavy:

    • Anamnéza nebo přítomnost nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, chlopňového onemocnění srdce nebo městnavého srdečního selhání.
    • Předchozí radioterapie mediastina.
    • Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální lékařské terapii.
    • Předchozí léčba doxorubicinem v kumulativních dávkách přesahujících 400 mg/m².
    • Symptomatická arytmie nebo jakákoli arytmie vyžadující léčbu.

    • Abnormální EKG, jak je popsáno níže:

      • Prodloužení QT intervalu:
      • QTc > 480 ms.
      • Hypertrofie levé komory:
      • Sokolow Index: (R V5 nebo V6) + S V1)> 3,5 mv.
      • Levý blok větví svazku:
      • Kompletní: QRS> 0,12 s. Ve svodech V5 a V6 není vidět žádná vlna Q. Vrubová vlna R je vidět v levých svodech a vrubová vlna S v pravých bočních svodech.
      • Pravý blok větvení:
      • Kompletní: QRS> 0,12 s. Sekundární R (R') vlna ve svodech V1-V2. Nezřetelná vlna S ve svodech D1,avL, V5 a V6.
      • Atrioventrikulární (av) blok druhého stupně:
      • Mobitzova I AV blokáda nebo Wenckebachova blokáda: Progresivní prodlužování PR intervalu způsobující progresivní zkracování R-R intervalu, dokud vlna P nedokáže vést komoru. Interval RR obsahující blokovanou vlnu P je kratší než součet intervalu twPP.
      • AV blokáda Mobitz II je charakterizována náhlými neočekávanými blokovanými P vlnami bez variace nebo prodloužení PR intervalu. Může to být 2:1, 3:1, 4:1 atd.
      • Atrioventrikulární blok třetího stupně:
      • P vlny a QRS komplexy bez vzájemného vztahu. Rychlost vlny P je vyšší než u komplexů QRS.
      • Ischemie, poranění a infarkt:
      • Subendokardiální ischemie. - Symetrické T vlny se zvýšenou amplitudou.
      • Subepikardiální ischemie. - Invertované symetrické T vlny.
      • Subendokardiální poranění. - deprese segmentu ST (horizontální nebo sestupná).
      • Subepikardiální poranění. - Elevace ST segmentu s horní konvexitou.
      • Infarkt nebo nekróza. - Napětí vlny Q větší než 25 % napětí vlny R.
      • Trvání Q vlny je 0,04 s nebo více
    • Anamnéza významných neurologických nebo psychiatrických poruch.
    • Aktivní infekce; infekce HIV, HBV nebo HCV. Testování na HIV, HBV nebo HCV není vyžadováno, pokud není klinicky podezření na infekci.
    • Myopatie nebo jakákoli klinická situace, která způsobuje významné a přetrvávající zvýšení CK (> 2,5 ULN ve dvou různých stanoveních provedených s týdenním odstupem).
    • Významné nenádorové onemocnění jater (např. cirhóza, aktivní chronická hepatitida).
    • Omezení schopnosti pacienta dodržovat léčebný nebo kontrolní protokol.
    • Nekontrolovaná endokrinní onemocnění (např. diabetes mellitus, hypotyreóza nebo hypertyreóza) (tj. vyžadující relevantní změny v medikaci během posledního měsíce nebo přijetí do nemocnice během posledních 3 měsíců).
11. Známá přecitlivělost na Aplidin®, mannitol, cremophor EL nebo ethanol.