Een studie van Aplidin (Plitidepsin) bij proefpersonen met vergevorderde prostaatkanker

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voordat een studiespecifieke procedure wordt gestart. Als een patiënt geen toestemming kan geven, kan deze worden verkregen bij de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt, indien in overeenstemming met de lokale wet- en regelgeving.

2. Mannen met gecastreerd uitgezaaid adenocarcinoom van de prostaat, met de volgende kenmerken:

   • Bevestigde pathologische diagnose.
   • Gemetastaseerde ziekte (radiologisch gedocumenteerd).
   • Alle patiënten met chemische castratie moeten een serumtestosteronspiegel van minder dan 50 ng/ml hebben. Het is niet nodig om een ​​serumtestosteron te documenteren bij patiënten die eerder een chirurgische castratie hebben ondergaan2.
   • Baseline PSA > 5 ng/ml (volgens de aanbevelingen van de Prostate-Specific Antigen Working Group2).

   • Androgeenonafhankelijke progressieve ziekte, zoals gedefinieerd door detecteerbare, stijgende PSA in twee opeenvolgende metingen met een tussenpoos van ten minste één week:

     • Als PSA reageerde op een eerdere therapie, treedt progressie op wanneer de PSA 50% boven het dieptepunt ligt.
     • Als PSA niet reageerde op een eerdere therapie, treedt progressie op wanneer de PSA met 25% of meer stijgt boven de niveaus van voor de behandeling.
     • In beide gevallen moet de stijging van de absolute waarde van het PSA-gehalte minimaal 5 ng/ml bedragen en minimaal 1 week later door een tweede meting worden bevestigd.
   • Patiënten moeten eerder chemotherapie op basis van docetaxel hebben gekregen.
3. Herstel van eventuele toxiciteit afkomstig van eerdere behandelingen. De aanwezigheid van alopecia en NCI-CTC graad < 2 gevoelige perifere neuropathie is toegestaan.
4. Leeftijd > 18 jaar.
5. Prestatiestatus (ECOG) < 2.
6. Levensverwachting > 3 maanden.

7. Adequate nier-, lever- en beenmergfunctie (beoordeeld < 14 dagen vóór opname in het onderzoek):

   • Aantal neutrofielen ³ 1,5 x 109/L.
   • Aantal bloedplaatjes ³ 100 x 109/L. Hemoglobine > 9 g/dl.
   • Creatinineklaring ³ 40 ml/min (berekend uit de formule van Cockcroft en Gault), zie bijlage 3.
   • Serumbilirubine * 1,5 mg/dl.
   • ASAT, ALAT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN in geval van levermetastasen).
   • Albumine > 25 g/L.
8. Linkerventrikelejectiefractie binnen normale grenzen

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met Aplidin®.
2. Gelijktijdige behandeling met een antitumormiddel, inclusief glucocorticoïden in een dagelijkse dosis van meer dan 10 mg prednison of equivalent, behalve wanneer deze geïndiceerd zijn voor symptoomcontrole, op voorwaarde dat ziekteprogressie werd gedocumenteerd tijdens gebruik van steroïden.
3. Kleincellig prostaatcarcinoom.
4. Meer dan twee eerdere lijnen van systemische therapie voor de gecastreerde gemetastaseerde ziekte van de patiënt, waarbij biologische agentia of chemotherapie als systemische therapie worden overwogen.
5. Patiënten met progressieve meetbare ziekte maar zonder verhoogde PSA-waarde (volgens de consensusaanbevelingen) komen niet in aanmerking.

6. Wasperiodes korter dan:

   • 6 weken na de laatste dosis nitroso-ureum of hoge dosis chemotherapie
   • 4 weken na de laatste dosis van andere chemokuren of biologische agentia
   • 6 weken na het einde van de behandeling met uitgebreide uitwendige bestraling (meer dan 25% van de beenmergdistributie) of radionuclidetherapie.
   • 4 weken na het einde van de behandeling met palliatieve bestraling waarbij minder dan 25% van de beenmergreserves is betrokken.
   • 4 weken voor een grote eerdere operatie
   • 30 dagen na ontvangst van een ander onderzoeksproduct
7. Mannen die zich kunnen voortplanten en die geen effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, die volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing of voortijdige stopzetting van het onderzoek als een effectieve anticonceptiemethode beschouwen, om er zeker van te zijn dat de patiënt vrouwelijke partner wordt niet zwanger.

8. Geschiedenis van een andere neoplastische ziekte. De uitzonderingen zijn:

   8.1 Niet-melanome huidkanker. 8.2 Elke andere vorm van kanker die curatief is behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ten minste 10 jaar.

9. Bekende symptomatische cerebrale of leptomeningeale betrokkenheid.

10. Andere relevante ziekten of ongunstige klinische aandoeningen:

    • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van onstabiele angina, myocardinfarct, hartklepaandoening of congestief hartfalen.
    • Eerdere mediastinale radiotherapie.
    • Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimale medische therapie.
    • Eerdere behandeling met doxorubicine bij cumulatieve doses van meer dan 400 mg/m².
    • Symptomatische aritmie of een aritmie die behandeling vereist.

    • Abnormaal ECG zoals hieronder beschreven:

      • Verlenging van het QT-interval:
      • QTc > 480 msec.
      • Linkerventrikelhypertrofie:
      • Sokolow-index: (R V5 of V6) + S V1)> 3,5 mv.
      • Linker bundeltakblok:
      • Compleet: QRS > 0,12 sec. Er is geen Q-golf te zien in afleidingen V5 en V6. Een ingekeepte R-golf wordt gezien in de linker afleidingen en een ingekerfde S-golf in de rechter afleidingen.
      • Rechter bundeltakblok:
      • Compleet: QRS > 0,12 sec. Secundaire R (R') golf in afleidingen V1-V2. Onduidelijke S-golf in afleidingen D1, avL, V5 en V6.
      • Tweedegraads atrioventriculair (av) blok:
      • Mobitz I AV-blok of Wenckebach-blok: progressieve verlenging van het PR-interval waardoor het R-R-interval progressief korter wordt totdat een P-golf het ventrikel niet meer geleidt. Het RR-interval met de geblokkeerde P-golf is korter dan de som van het twPP-interval.
      • Mobitz II AV-blok wordt gekenmerkt door plotselinge onverwachte geblokkeerde P-toppen zonder variatie of verlenging van het PR-interval. Het kan 2:1, 3:1, 4:1 enz.
      • Derdegraads atrioventriculair blok:
      • P-golven en QRS-complexen zonder onderlinge relatie. De snelheid van de P-golf is groter dan die van QRS-complexen.
      • Ischemie, verwonding en infarct:
      • Subendocardiale ischemie. - Symmetrische T-golven met verhoogde amplitude.
      • Subepicardiale ischemie. - Omgekeerde symmetrische T-golven.
      • Subendocardiaal letsel. - ST-segmentdepressie (horizontaal of dalend).
      • Subepicardiaal letsel. - ST-segmentverhoging met bovenste convexiteit.
      • Infarct of necrose. - Q-golfspanning hoger dan 25% van de R-golfspanning.
      • De duur van de Q-golf is 0,04 sec of meer
    • Geschiedenis van significante neurologische of psychiatrische stoornissen.
    • Actieve infectie; infectie door HIV, HBV of HCV. HIV-, HBV- of HCV-testen zijn niet vereist, tenzij er een klinische verdenking bestaat op infectie.
    • Myopathie of een andere klinische situatie die een significante en aanhoudende verhoging van CK veroorzaakt (> 2,5 ULN in twee verschillende bepalingen uitgevoerd met een tussenpoos van een week).
    • Significante niet-neoplastische leverziekte (bijv. cirrose, actieve chronische hepatitis).
    • Beperking van het vermogen van de patiënt om zich aan het behandel- of follow-upprotocol te houden.
    • Ongecontroleerde endocriene ziekten (bijv. diabetes mellitus, hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie) (d.w.z. waarvoor in de afgelopen maand relevante medicatiewijzigingen nodig zijn, of ziekenhuisopname in de afgelopen 3 maanden).
11. Bekende overgevoeligheid voor Aplidin®, mannitol, cremophor EL of ethanol.