En studie av Aplidin (Plitidepsin) i ämnen med avancerad prostatacancer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke innan någon studiespecifik procedur påbörjas. Om någon patient inte kan ge sitt samtycke kan det erhållas från patientens juridiska ombud om det är i enlighet med lokala lagar och förordningar.

2. Män med kastratmetastaserande adenokarcinom i prostatan, med följande egenskaper:

   • Bekräftad patologisk diagnos.
   • Metastaserande sjukdom (röntgendokumenterad).
   • Alla patienter med kemisk kastrering måste ha en serumtestosteronnivå under 50 ng/ml. Det finns inget behov av att dokumentera ett serumtestosteron hos patienter som har en tidigare kirurgisk kastration2.
   • Baseline PSA > 5 ng/ml (enligt rekommendationerna från Prostate-Specific Antigen Working Group2).

   • Androgenoberoende progressiv sjukdom, definierad av detekterbar, stigande PSA i två på varandra följande mätningar med minst en veckas mellanrum:

     • Om PSA svarat på en tidigare behandling sker progression när PSA är 50 % över nadirnivån.
     • Om PSA inte svarade på en tidigare behandling sker progression när PSA ökar med 25 % eller mer över nivåerna före behandling.
     • I båda fallen måste ökningen av det absoluta PSA-värdet vara minst 5 ng/ml och måste bekräftas genom en andra mätning minst 1 vecka senare.
   • Patienter måste tidigare ha fått docetaxelbaserad kemoterapi.
3. Återhämtning från eventuell toxicitet som härrör från tidigare behandlingar. Förekomst av alopeci och NCI-CTC grad < 2 känslig perifer neuropati är tillåten.
4. Ålder > 18 år.
5. Prestandastatus (ECOG) < 2.
6. Förväntad livslängd > 3 månader.

7. Adekvat njur-, lever- och benmärgsfunktion (bedömd < 14 dagar innan inkludering i studien):

   • Neutrofilantal ³ 1,5 x 109/L.
   • Trombocytantal ³ 100 x 109/L. Hemoglobin > 9 g/dl.
   • Kreatininclearance ³ 40 ml/min (beräknat från Cockcroft och Gaults formel), se bilaga 3.
   • Serumbilirubin * 1,5 mg/dl.
   • ASAT, ALAT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN vid levermetastaser).
   • Albumin > 25 g/L.
8. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion inom normala gränser

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med Aplidin®.
2. Samtidig behandling med något antitumörmedel, inklusive glukokortikoider i en daglig dos över 10 mg prednison eller motsvarande, utom när de var indicerade för symtomkontroll, förutsatt att sjukdomsprogression dokumenterades under behandling med steroider.
3. Småcelligt karcinom i prostata.
4. Mer än två tidigare rader av systemisk terapi för patientens kastratmetastaserande sjukdom, där biologiska medel eller kemoterapi betraktas som systemisk terapi.
5. Patienter med progressiv mätbar sjukdom men utan förhöjt PSA-värde (enligt konsensusrekommendationerna) kommer inte att anses kvalificerade.

6. Uttvättningsperioder mindre än:

   • 6 veckor efter den sista dosen av en nitroso-urea eller högdos kemoterapi
   • 4 veckor efter den sista dosen av andra kemoterapier eller biologiska medel
   • 6 veckor efter avslutad behandling med omfattande extern strålbestrålning (mer än 25 % av benmärgsfördelningen) eller radionuklidbehandling.
   • 4 veckor efter avslutad behandling med palliativ strålning som involverar mindre än 25 % av benmärgsreserverna.
   • 4 veckor för större föregående operation
   • 30 dagar efter att ha mottagit någon annan prövningsprodukt
7. Män med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmetoder, som överväger fullständig avhållsamhet från samlag under hela behandlingen med studieläkemedlet och i minst 6 månader efter avslutad eller för tidigt avbrott från studien som en effektiv preventivmetod, för att vara säker på att patientens kvinnlig partner blir inte gravid.

8. Historik om en annan neoplastisk sjukdom. Undantagen är:

   8.1 Icke-melanom hudcancer. 8.2 All annan cancer som behandlats botande utan tecken på sjukdom under minst 10 år.

9. Känd symptomatisk cerebral eller leptomeningeal involvering.

10. Andra relevanta sjukdomar eller ogynnsamma kliniska tillstånd:

    • Historik eller förekomst av instabil angina, hjärtinfarkt, valvulär hjärtsjukdom eller kronisk hjärtsvikt.
    • Tidigare mediastinal strålbehandling.
    • Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling.
    • Tidigare behandling med doxorubicin i kumulativa doser över 400 mg/m².
    • Symtomatisk arytmi eller någon arytmi som kräver behandling.

    • Onormalt EKG enligt nedan:

      • QT-intervallförlängning:
      • QTc> 480 msek.
      • Vänster ventrikulär hypertrofi:
      • Sokolow Index: (R V5 eller V6) + S V1)> 3,5mv.
      • Vänster buntgrenblock:
      • Komplett: QRS> 0,12 sek. Ingen Q-våg ses i avledningarna V5 och V6. En skårad R-våg ses i vänster avledningar och en skårad S-våg i högra avledningar.
      • Höger buntgrenblock:
      • Komplett: QRS> 0,12 sek. Sekundär R (R')-våg i ledningarna V1-V2. Slurrig S-våg i ledningarna D1, avL, V5 och V6.
      • Andra gradens atrioventrikulärt (av) block:
      • Mobitz I AV-block, eller Wenckebach-block: Progressiv förlängning av PR-intervallet som orsakar progressiv R-R-intervallförkortning tills en P-våg inte leder ventrikeln. RR-intervallet som innehåller den blockerade P-vågen är kortare än summan av twPP-intervallet.
      • Mobitz II AV-block kännetecknas av plötsliga oväntade blockerade P-vågor utan variation eller förlängning av PR-intervallet. Det kan vara 2:1, 3:1, 4:1 osv.
      • Tredje gradens atrioventrikulärt block:
      • P-vågor och QRS-komplex utan ömsesidigt samband. P-våghastigheten är högre än för QRS-komplex.
      • Ischemi, skada och infarkt:
      • Subendokardiell ischemi. - Symmetriska T-vågor med ökad amplitud.
      • Subepikardiell ischemi. - Inverterade symmetriska T-vågor.
      • Subendokardiell skada. - ST-segmentförsänkning (horisontell eller fallande).
      • Subepikardiell skada. - ST-segmentförhöjning med övre konvexitet.
      • Infarkt eller nekros. - Q-vågsspänning större än 25 % av R-vågsspänning.
      • Varaktigheten av Q-vågen är 0,04 sek eller mer
    • Historik av betydande neurologiska eller psykiatriska störningar.
    • Aktiv infektion; infektion av HIV, HBV eller HCV. HIV-, HBV- eller HCV-testning krävs inte om inte infektion misstänks kliniskt.
    • Myopati eller någon klinisk situation som orsakar signifikant och ihållande höjning av CK (> 2,5 ULN i två olika bestämningar utförda med en veckas mellanrum).
    • Betydande icke-neoplastisk leversjukdom (t.ex. cirros, aktiv kronisk hepatit).
    • Begränsning av patientens förmåga att följa behandlings- eller uppföljningsprotokollet.
    • Okontrollerade endokrina sjukdomar (t. diabetes mellitus, hypotyreos eller hypertyreos) (dvs. som kräver relevanta förändringar av medicinering under den senaste månaden, eller sjukhusinläggning inom de senaste 3 månaderna).
11. Känd överkänslighet mot Aplidin®, mannitol, cremophor EL eller etanol.