Un estudio de aplidina (plitidepsina) en sujetos con cáncer de próstata avanzado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito antes de comenzar cualquier procedimiento específico del estudio. Si algún paciente no puede dar su consentimiento, se puede obtener del representante legal del paciente si está de acuerdo con las leyes y regulaciones locales.

2. Hombres con adenocarcinoma de próstata metastásico castrado, con las siguientes características:

   • Diagnóstico patológico confirmado.
   • Enfermedad metastásica (documentada radiológicamente).
   • Todos los pacientes con castración química deben tener un nivel de testosterona sérica por debajo de 50 ng/ml. No es necesario documentar la testosterona sérica en pacientes con castración quirúrgica previa2.
   • PSA basal > 5 ng/ml (según recomendaciones del Prostate-Specific Antigen Working Group2).

   • Enfermedad progresiva independiente de los andrógenos, definida por el PSA en aumento detectable en dos mediciones consecutivas con al menos una semana de diferencia:

     • Si el PSA respondió a una terapia previa, la progresión se produce cuando el PSA está un 50 % por encima del nivel nadir.
     • Si el PSA no respondió a una terapia anterior, la progresión ocurre cuando el PSA aumenta en un 25 % o más por encima de los niveles previos al tratamiento.
     • En ambos casos, el aumento del nivel de PSA en valor absoluto debe ser de al menos 5 ng/ml, y debe confirmarse mediante una segunda medición al menos 1 semana después.
   • Los pacientes deben haber recibido quimioterapia previa basada en docetaxel.
3. Recuperación de cualquier toxicidad derivada de tratamientos anteriores. Se permite la presencia de alopecia y neuropatía periférica sensible grado NCI-CTC < 2.
4. Edad > 18 años.
5. Estado funcional (ECOG) < 2.
6. Esperanza de vida > 3 meses.

7. Función renal, hepática y de la médula ósea adecuada (evaluada < 14 días antes de la inclusión en el estudio):

   • Recuento de neutrófilos ³ 1,5 x 109/L.
   • Recuento de plaquetas ³ 100 x 109/L. Hemoglobina > 9 g/dl.
   • Aclaramiento de creatinina ³ 40 ml/min (calculado a partir de la fórmula de Cockcroft y Gault), ver Apéndice 3.
   • Bilirrubina sérica * 1,5 mg/dl.
   • AST, ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN en caso de metástasis hepática).
   • Albúmina > 25 g/L.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo dentro de los límites normales

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con Aplidin®.
2. Terapia concomitante con cualquier agente antitumoral, incluidos los glucocorticoides a una dosis diaria superior a 10 mg de prednisona o equivalente, excepto cuando estuvieran indicados para el control de los síntomas, siempre que se documentara la progresión de la enfermedad mientras se tomaban esteroides.
3. Carcinoma de células pequeñas de próstata.
4. Más de dos líneas previas de terapia sistémica para enfermedad metastásica castrada del paciente, considerando agentes biológicos o quimioterapia como terapia sistémica.
5. Los pacientes con enfermedad medible progresiva pero sin valor de PSA elevado (según las recomendaciones de consenso) no serán considerados elegibles.

6. Periodos de lavado inferiores a:

   • 6 semanas después de la última dosis de nitroso-urea o quimioterapia de dosis alta
   • 4 semanas después de la última dosis de otras quimioterapias o agentes biológicos
   • 6 semanas después del final del tratamiento con radiación de haz externo extensa (más del 25 % de la distribución de la médula ósea) o terapia con radionúclidos.
   • 4 semanas después de finalizar el tratamiento con radiación paliativa que involucre menos del 25% de las reservas de la médula ósea.
   • 4 semanas para cirugía mayor previa
   • 30 días después de recibir cualquier otro producto en investigación
7. Hombres en edad reproductiva que no estén usando métodos anticonceptivos efectivos, considerando la abstinencia total de las relaciones sexuales durante todo el tratamiento con el fármaco del estudio y durante al menos 6 meses después de la finalización o la interrupción prematura del estudio como un método anticonceptivo efectivo, para asegurarse de que el paciente la pareja femenina no queda embarazada.

8. Antecedentes de otra enfermedad neoplásica. Las excepciones son:

   8.1 Cáncer de piel no melanoma. 8.2 Cualquier otro cáncer tratado curativamente sin evidencia de enfermedad durante al menos 10 años.

9. Compromiso cerebral o leptomeníngeo sintomático conocido.

10. Otras enfermedades relevantes o condiciones clínicas adversas:

    • Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, cardiopatía valvular o insuficiencia cardiaca congestiva.
    • Radioterapia mediastínica previa.
    • Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo.
    • Tratamiento previo con doxorrubicina a dosis acumuladas superiores a 400 mg/m².
    • Arritmia sintomática o cualquier arritmia que requiera tratamiento.

    • ECG anormal como se detalla a continuación:

      • Prolongación del intervalo QT:
      • QTc > 480 mseg.
      • Hipertrofia del ventrículo izquierdo :
      • Índice de Sokolow: (R V5 o V6) + S V1)> 3.5mv.
      • Bloque de rama izquierda:
      • Completo: QRS > 0,12 seg. No se ve onda Q en las derivaciones V5 y V6. Se observa una onda R con muescas en las derivaciones izquierdas y una onda S con muescas en las derivaciones del lado derecho.
      • Bloque de rama derecho:
      • Completo: QRS > 0,12 seg. Onda R secundaria (R') en las derivaciones V1-V2. Onda S arrastrada en las derivaciones D1, avL, V5 y V6.
      • Bloqueo auriculoventricular (av) de segundo grado:
      • Bloqueo AV Mobitz I o bloqueo de Wenckebach: Prolongación progresiva del intervalo PR que provoca un acortamiento progresivo del intervalo R-R hasta que una onda P deja de conducir el ventrículo. El intervalo RR que contiene la onda P bloqueada es más corto que la suma del intervalo twPP.
      • El bloqueo AV Mobitz II se caracteriza por ondas P repentinas e inesperadas bloqueadas sin variación ni prolongación del intervalo PR. Puede ser 2:1, 3:1, 4:1, etc.
      • Bloqueo auriculoventricular de tercer grado:
      • Ondas P y complejos QRS sin relación mutua. La frecuencia de la onda P es mayor que la de los complejos QRS.
      • Isquemia, lesión e infarto:
      • Isquemia subendocárdica. - Ondas T simétricas de amplitud aumentada.
      • Isquemia subepicárdica. - Ondas T simétricas invertidas.
      • Lesión subendocárdica. - Descenso del segmento ST (horizontal o descendente).
      • Lesión subepicárdica. - Elevación del segmento ST con convexidad superior.
      • Infarto o necrosis. - Voltaje de onda Q superior al 25% del voltaje de onda R.
      • La duración de la onda Q es de 0,04 segundos o más
    • Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos.
    • Infección activa; infección por VIH, VHB o VHC. No se requieren pruebas de VIH, VHB o VHC a menos que se sospeche clínicamente una infección.
    • Miopatía o cualquier situación clínica que provoque elevación significativa y persistente de CK (> 2,5 LSN en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia).
    • Enfermedad hepática significativa no neoplásica (p. ej., cirrosis, hepatitis crónica activa).
    • Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo de tratamiento o seguimiento.
    • Enfermedades endocrinas no controladas (p. diabetes mellitus, hipotiroidismo o hipertiroidismo) (es decir, requiriendo cambios relevantes en la medicación en el último mes, o ingreso hospitalario en los últimos 3 meses).
11. Hipersensibilidad conocida a Aplidin®, manitol, cremophor EL o etanol.