Исследование аплидина (плитидепсина) у пациентов с запущенным раком простаты

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие перед началом любой процедуры исследования. Если какой-либо пациент не может дать согласие, его можно получить у законного представителя пациента, если это соответствует местным законам и правилам.

2. Мужчины с кастрированной метастатической аденокарциномой предстательной железы со следующими характеристиками:

   • Подтвержденный патологоанатомический диагноз.
   • Метастатическое заболевание (рентгенологически подтверждено).
   • Все пациенты с химической кастрацией должны иметь уровень тестостерона в сыворотке ниже 50 нг/мл. Нет необходимости документировать уровень тестостерона в сыворотке у пациентов, перенесших хирургическую кастрацию в анамнезе2.
   • Исходный уровень ПСА > 5 нг/мл (согласно рекомендациям Рабочей группы по простат-специфическим антигенам2).

   • Прогрессирующее андрогеннезависимое заболевание, определяемое обнаруживаемым повышением уровня ПСА в двух последовательных измерениях с интервалом не менее одной недели:

     • Если ПСА ответил на предыдущую терапию, прогрессирование происходит, когда ПСА на 50% выше минимального уровня.
     • Если ПСА не отвечал на предыдущую терапию, прогрессирование происходит, когда ПСА увеличивается на 25% или более по сравнению с уровнем до лечения.
     • В обоих случаях увеличение абсолютного значения уровня ПСА должно быть не менее 5 нг/мл и должно быть подтверждено повторным измерением минимум через 1 неделю.
   • Пациенты должны пройти предшествующую химиотерапию на основе доцетаксела.
3. Восстановление после любой токсичности, вызванной предыдущим лечением. Допускается наличие алопеции и чувствительной периферической невропатии по шкале NCI-CTC <2.
4. Возраст > 18 лет.
5. Состояние работоспособности (ECOG) < 2.
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

7. Адекватная функция почек, печени и костного мозга (оценивалась менее чем за 14 дней до включения в исследование):

   • Количество нейтрофилов ³ 1,5 х 109/л.
   • Количество тромбоцитов ³ 100 x 109/л. Гемоглобин > 9 г/дл.
   • Клиренс креатинина ³ 40 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта и Голта), см. Приложение 3.
   • Билирубин сыворотки * 1,5 мг/дл.
   • АСТ, АЛТ < 2,5 х ВГН (< 5 х ВГН в случае метастазов в печень).
   • Альбумин > 25 г/л.
8. Фракция выброса левого желудочка в пределах нормы

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия препаратом Аплидин®.
2. Сопутствующая терапия любым противоопухолевым средством, включая глюкокортикоиды в суточной дозе более 10 мг преднизолона или эквивалента, за исключением случаев, когда они были показаны для контроля симптомов, при условии, что прогрессирование заболевания было подтверждено на фоне приема стероидов.
3. Мелкоклеточный рак предстательной железы.
4. Более двух предшествующих линий системной терапии кастрированного метастатического заболевания пациента, рассматривая биологические агенты или химиотерапию в качестве системной терапии.
5. Пациенты с прогрессирующим измеримым заболеванием, но без повышенного уровня ПСА (согласно рекомендациям консенсуса) не будут считаться подходящими.

6. Периоды вымывания менее:

   • 6 недель после последней дозы нитрозомочевины или высокодозной химиотерапии
   • 4 недели после последней дозы других химиотерапевтических или биологических агентов
   • Через 6 нед после окончания лечения экстенсивным дистанционным лучевым облучением (более 25% распределения костного мозга) или радионуклидной терапией.
   • Через 4 недели после окончания лечения паллиативным облучением было задействовано менее 25% резервов костного мозга.
   • 4 недели для серьезной предшествующей операции
   • 30 дней после получения любого другого исследуемого продукта
7. Мужчины репродуктивного возраста, не использующие эффективные методы контрацепции, рассматривающие полное воздержание от половых контактов на протяжении всего лечения исследуемым препаратом и в течение как минимум 6 месяцев после завершения или досрочного прекращения исследования в качестве эффективного метода контрацепции, чтобы убедиться, что у пациента партнерша не беременеет.

8. История другого опухолевого заболевания. Исключения:

   8.1. Немеланомный рак кожи. 8.2 Любые другие виды рака, подвергавшиеся радикальному лечению без признаков заболевания в течение как минимум 10 лет.

9. Известное симптоматическое церебральное или лептоменингеальное поражение.

10. Другие соответствующие заболевания или неблагоприятные клинические состояния:

    • История или наличие нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, порока сердца или застойной сердечной недостаточности.
    • Предшествующая лучевая терапия средостения.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию.
    • Предшествующее лечение доксорубицином в кумулятивных дозах, превышающих 400 мг/м².
    • Симптоматическая аритмия или любая аритмия, требующая лечения.

    • Аномальная ЭКГ, как описано ниже:

      • Удлинение интервала QT:
      • QTc > 480 мс.
      • Гипертрофия левого желудочка :
      • Индекс Соколова: (R V5 или V6) + S V1) > 3,5 мВ.
      • Блокада левой ножки пучка Гиса:
      • Полный: QRS > 0,12 сек. В отведениях V5 и V6 зубец Q отсутствует. Зазубренный зубец R виден в левых отведениях и зубчатый зубец S в правых отведениях.
      • Блокада правой ножки пучка Гиса:
      • Полный: QRS > 0,12 сек. Вторичный зубец R (R') в отведениях V1-V2. Нечеткий зубец S в отведениях D1, avL, V5 и V6.
      • Атриовентрикулярная (атриовентрикулярная) блокада II степени:
      • АВ-блокада Мобитца I или блокада Венкебаха: прогрессирующее удлинение интервала PR, вызывающее прогрессирующее укорочение интервала R-R до тех пор, пока зубец P не перестанет проводить желудочек. Интервал RR, содержащий заблокированный зубец P, короче суммы интервалов twPP.
      • АВ-блокада Мобитц II характеризуется внезапной неожиданной блокировкой зубца P без изменения или удлинения интервала PR. Это может быть 2:1, 3:1, 4:1 и т.д.
      • Атриовентрикулярная блокада III степени:
      • Зубцы P и комплексы QRS без взаимной связи. Частота зубцов P больше, чем у комплексов QRS.
      • Ишемия, травма и инфаркт:
      • Субэндокардиальная ишемия. - Симметричные зубцы Т увеличенной амплитуды.
      • Субэпикардиальная ишемия. - Перевернутые симметричные зубцы T.
      • Субэндокардиальное повреждение. - Депрессия сегмента ST (горизонтальная или нисходящая).
      • Субэпикардиальное повреждение. - Элевация сегмента ST с верхней выпуклостью.
      • Инфаркт или некроз. - Напряжение зубца Q превышает 25% напряжения зубца R.
      • Продолжительность зубца Q составляет 0,04 с и более.
    • История значительных неврологических или психических расстройств.
    • Активная инфекция; инфицирование ВИЧ, ВГВ или ВГС. Тестирование на ВИЧ, ВГВ или ВГС не требуется, если нет клинических подозрений на инфекцию.
    • Миопатия или любая клиническая ситуация, которая вызывает значительное и стойкое повышение КФК (> 2,5 ВГН в двух разных определениях, проведенных с интервалом в одну неделю).
    • Значительное неопухолевое заболевание печени (например, цирроз, активный хронический гепатит).
    • Ограничение способности пациента соблюдать протокол лечения или последующего наблюдения.
    • Неконтролируемые эндокринные заболевания (например, сахарный диабет, гипотиреоз или гипертиреоз) (т.е. требующие соответствующих изменений в лечении в течение последнего месяца или госпитализации в течение последних 3 месяцев).
11. Известная гиперчувствительность к Aplidin®, манниту, кремофору EL или этанолу.