Une étude sur l'aplidine (plitidepsine) chez des sujets atteints d'un cancer de la prostate avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit avant de commencer toute procédure spécifique à l'étude. Si un patient n'est pas en mesure de donner son consentement, celui-ci peut être obtenu auprès du représentant légal du patient si cela est conforme aux lois et réglementations locales.

2. Hommes atteints d'un adénocarcinome métastatique castré de la prostate, présentant les caractéristiques suivantes :

   • Diagnostic pathologique confirmé.
   • Maladie métastatique (documentée radiologiquement).
   • Tous les patients ayant subi une castration chimique doivent avoir un taux sérique de testostérone inférieur à 50 ng/ml. Il n'est pas nécessaire de documenter une testostérone sérique chez les patients ayant déjà subi une castration chirurgicale2.
   • PSA initial > 5 ng/ml (selon les recommandations du Prostate-Specific Antigen Working Group2).

   • Maladie évolutive indépendante des androgènes, telle que définie par une augmentation détectable du PSA lors de deux mesures consécutives à au moins une semaine d'intervalle :

     • Si le PSA a répondu à un traitement antérieur, la progression se produit lorsque le PSA est de 50 % au-dessus du niveau nadir.
     • Si le PSA n'a pas répondu à un traitement antérieur, la progression se produit lorsque le PSA augmente de 25 % ou plus au-dessus des niveaux de prétraitement.
     • Dans les deux cas, l'augmentation du taux absolu de PSA doit être d'au moins 5 ng/ml, et doit être confirmée par une deuxième mesure au minimum 1 semaine plus tard.
   • Les patients doivent avoir reçu au préalable une chimiothérapie à base de docétaxel.
3. Récupération de toute toxicité dérivée de traitements antérieurs. La présence d'une alopécie et d'une neuropathie périphérique sensible de grade NCI-CTC < 2 est autorisée.
4. Âge > 18 ans.
5. Statut de performance (ECOG) < 2.
6. Espérance de vie > 3 mois.

7. Fonction rénale, hépatique et médullaire adéquate (évaluée < 14 jours avant l'inclusion dans l'étude) :

   • Numération des neutrophiles ³ 1,5 x 109/L.
   • Numération plaquettaire ³ 100 x 109/L. Hémoglobine > 9 g/dl.
   • Clairance de la créatinine ³ 40 ml/min (calculée à partir de la formule de Cockcroft et Gault), voir annexe 3.
   • Bilirubine sérique * 1,5 mg/dl.
   • AST, ALT < 2,5 x LSN (< 5 x LSN en cas de métastase hépatique).
   • Albumine > 25 g/L.
8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche dans les limites normales

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par Aplidin®.
2. Traitement concomitant avec tout agent antitumoral, y compris les glucocorticoïdes à une dose quotidienne supérieure à 10 mg de prednisone ou équivalent, sauf lorsqu'ils étaient indiqués pour le contrôle des symptômes, à condition que la progression de la maladie ait été documentée sous stéroïdes.
3. Carcinome à petites cellules de la prostate.
4. Plus de deux lignes précédentes de thérapie systémique pour la maladie métastatique castrée du patient, considérant des agents biologiques ou une chimiothérapie comme thérapie systémique.
5. Les patients atteints d'une maladie progressive mesurable mais sans augmentation de la valeur du PSA (selon les recommandations consensuelles) ne seront pas considérés comme éligibles.

6. Périodes de lavage inférieures à :

   • 6 semaines après la dernière dose de nitroso-urée ou de chimiothérapie à haute dose
   • 4 semaines après la dernière dose d'autres chimiothérapies ou agents biologiques
   • 6 semaines après la fin du traitement par radiothérapie externe extensive (plus de 25 % de la distribution de la moelle osseuse) ou radiothérapie.
   • 4 semaines après la fin du traitement par radiothérapie palliative impliquant moins de 25 % des réserves médullaires.
   • 4 semaines pour une chirurgie antérieure majeure
   • 30 jours après réception de tout autre produit expérimental
7. Les hommes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives efficaces, considérant l'abstinence totale de rapports sexuels tout au long du traitement avec le médicament à l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin ou l'arrêt prématuré de l'étude comme méthode contraceptive efficace, pour s'assurer que la partenaire féminine ne tombe pas enceinte.

8. Antécédents d'une autre maladie néoplasique. Les exceptions sont :

   8.1 Cancer de la peau autre que le mélanome. 8.2 Tout autre cancer traité curativement sans signe de maladie depuis au moins 10 ans.

9. Atteinte cérébrale ou leptoméningée symptomatique connue.

10. Autres maladies pertinentes ou conditions cliniques défavorables :

    • Antécédents ou présence d'angor instable, d'infarctus du myocarde, de cardiopathie valvulaire ou d'insuffisance cardiaque congestive.
    • Radiothérapie médiastinale antérieure.
    • Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical optimal.
    • Traitement antérieur par doxorubicine à des doses cumulées supérieures à 400 mg/m².
    • Arythmie symptomatique ou toute arythmie nécessitant un traitement.

    • ECG anormal comme détaillé ci-dessous :

      • Allongement de l'intervalle QT :
      • QTc > 480 msec.
      • Hypertrophie ventriculaire gauche :
      • Indice de Sokolow : (R V5 ou V6) + S V1)> 3,5 mv.
      • Bloc de branche gauche :
      • Complète : QRS > 0,12 s. Aucune onde Q n'est observée dans les dérivations V5 et V6. Une onde R encochée est observée dans les dérivations gauches et une onde S encochée dans les dérivations droites.
      • Bloc de branche droit :
      • Complète : QRS > 0,12 s. Onde secondaire R (R') dans les dérivations V1-V2. Onde S floue dans les dérivations D1, avL, V5 et V6.
      • Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré :
      • Bloc AV de Mobitz I ou bloc de Wenckebach : Allongement progressif de l'intervalle PR entraînant un raccourcissement progressif de l'intervalle R-R jusqu'à ce qu'une onde P ne parvienne pas à conduire le ventricule. L'intervalle RR contenant l'onde P bloquée est plus court que la somme de l'intervalle twPP.
      • Le bloc AV Mobitz II est caractérisé par des ondes P bloquées soudaines et inattendues sans variation ni allongement de l'intervalle PR. Cela peut être 2:1, 3:1, 4:1 etc.
      • Bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré :
      • Ondes P et complexes QRS sans relation mutuelle. La fréquence des ondes P est supérieure à celle des complexes QRS.
      • Ischémie, blessure et infarctus :
      • Ischémie sous-endocardique. - Ondes T symétriques d'amplitude accrue.
      • Ischémie sous-épicardique. - Ondes T symétriques inversées.
      • Lésion sous-endocardique. - Sous-décalage du segment ST (horizontal ou descendant).
      • Lésion sous-épicardique. - Élévation du segment ST avec convexité supérieure.
      • Infarctus ou nécrose. - Tension d'onde Q supérieure à 25 % de la tension d'onde R.
      • La durée de l'onde Q est de 0,04 s ou plus
    • Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques importants.
    • Infection active ; infection par le VIH, le VHB ou le VHC. Les tests de dépistage du VIH, du VHB ou du VHC ne sont pas requis, sauf si une infection est cliniquement suspectée.
    • Myopathie ou toute situation clinique qui provoque une élévation significative et persistante de la CK (> 2,5 LSN dans deux déterminations différentes effectuées à une semaine d'intervalle).
    • Maladie hépatique non néoplasique importante (par exemple, cirrhose, hépatite chronique active).
    • Limitation de la capacité du patient à se conformer au protocole de traitement ou de suivi.
    • Maladies endocriniennes non contrôlées (par ex. diabète sucré, hypothyroïdie ou hyperthyroïdie) (c.-à-d. nécessitant des changements pertinents de médication au cours du dernier mois ou une hospitalisation au cours des 3 derniers mois).
11. Hypersensibilité connue à l'Aplidin®, au mannitol, au cremophor EL ou à l'éthanol.