Uno studio sull'aplidina (plitidepsina) in soggetti con carcinoma prostatico avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto prima di iniziare qualsiasi procedura specifica dello studio. Se un paziente non è in grado di dare il consenso, può essere ottenuto dal rappresentante legale del paziente se in conformità con le leggi e i regolamenti locali.

2. Uomini con adenocarcinoma metastatico castrato della prostata, con le seguenti caratteristiche:

   • Diagnosi patologica confermata.
   • Malattia metastatica (documentata radiologicamente).
   • Tutti i pazienti con castrazione chimica devono avere un livello sierico di testosterone inferiore a 50 ng/ml. Non è necessario documentare un testosterone sierico in pazienti sottoposti a precedente castrazione chirurgica2.
   • PSA al basale > 5 ng/ml (secondo le raccomandazioni del gruppo di lavoro sull'antigene prostatico specifico2).

   • Malattia progressiva indipendente dagli androgeni, come definita da PSA rilevabile e in aumento in due misurazioni consecutive a distanza di almeno una settimana:

     • Se il PSA ha risposto a una precedente terapia, la progressione si verifica quando il PSA è superiore del 50% al livello nadir.
     • Se il PSA non ha risposto a una terapia precedente, la progressione si verifica quando il PSA aumenta del 25% o più rispetto ai livelli pretrattamento.
     • In entrambi i casi, l'aumento del livello di PSA in valore assoluto deve essere di almeno 5 ng/ml e deve essere confermato da una seconda misurazione almeno una settimana dopo.
   • I pazienti devono aver ricevuto una precedente chemioterapia a base di docetaxel.
3. Recupero da qualsiasi tossicità derivata da trattamenti precedenti. È ammessa la presenza di alopecia e neuropatia periferica sensibile di grado NCI-CTC < 2.
4. Età > 18 anni.
5. Stato delle prestazioni (ECOG) < 2.
6. Aspettativa di vita > 3 mesi.

7. Adeguata funzionalità renale, epatica e del midollo osseo (valutata < 14 giorni prima dell'inclusione nello studio):

   • Conta dei neutrofili ³ 1,5 x 109/L.
   • Conta piastrinica ³ 100 x 109/L. Emoglobina > 9 g/dl.
   • Clearance della creatinina ³ 40 ml/min (calcolato dalla formula di Cockcroft e Gault), vedere Appendice 3.
   • Bilirubina sierica * 1,5 mg/dl.
   • AST, ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN in caso di metastasi epatiche).
   • Albumina > 25 g/L.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra nei limiti normali

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia con Aplidin®.
2. Terapia concomitante con qualsiasi agente antitumorale, compresi i glucocorticoidi a una dose giornaliera superiore a 10 mg di prednisone o equivalente, tranne quando erano indicati per il controllo dei sintomi, a condizione che la progressione della malattia fosse documentata durante l'assunzione di steroidi.
3. Carcinoma a piccole cellule della prostata.
4. Più di due precedenti linee di terapia sistemica per la malattia metastatica del castrato del paziente, considerando agenti biologici o chemioterapia come terapia sistemica.
5. I pazienti con malattia progressiva misurabile ma senza aumento del valore del PSA (secondo le raccomandazioni di consenso) non saranno considerati idonei.

6. Periodi di wash-out inferiori a:

   • 6 settimane dopo l'ultima dose di nitroso-urea o chemioterapia ad alte dosi
   • 4 settimane dopo l'ultima dose di altri chemioterapici o agenti biologici
   • 6 settimane dopo la fine del trattamento con radiazioni esterne estese (più del 25% della distribuzione del midollo osseo) o terapia con radionuclidi.
   • 4 settimane dopo la fine del trattamento con radiazioni palliative che coinvolgono meno del 25% delle riserve di midollo osseo.
   • 4 settimane per interventi chirurgici precedenti importanti
   • 30 giorni dopo aver ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale
7. Uomini con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci, considerando la completa astinenza dai rapporti durante il trattamento con il farmaco in studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento o l'interruzione prematura dello studio come metodo contraccettivo efficace, per essere sicuri che il paziente la compagna non rimane incinta.

8. Storia di un'altra malattia neoplastica. Le eccezioni sono:

   8.1 Cancro della pelle non melanoma. 8.2 Qualsiasi altro cancro trattato in modo curativo senza evidenza di malattia per almeno 10 anni.

9. Coinvolgimento cerebrale o leptomeningeo sintomatico noto.

10. Altre malattie rilevanti o condizioni cliniche avverse:

    • Anamnesi o presenza di angina instabile, infarto del miocardio, cardiopatia valvolare o insufficienza cardiaca congestizia.
    • Precedente radioterapia mediastinica.
    • Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante terapia medica ottimale.
    • Precedente trattamento con doxorubicina a dosi cumulative superiori a 400 mg/m².
    • Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia che richieda trattamento.

    • ECG anormale come descritto di seguito:

      • Prolungamento dell'intervallo QT:
      • QTc> 480 ms.
      • Ipertrofia ventricolare sinistra :
      • Indice di Sokolow: (R V5 o V6) + S V1)> 3,5 mv.
      • Blocco di branca sinistra:
      • Completo: QRS> 0,12 sec. Nessuna onda Q è visibile nelle derivazioni V5 e V6. Un'onda R dentellata è visibile nelle derivazioni di sinistra e un'onda S dentellata nelle derivazioni del lato destro.
      • Blocco di branca destra:
      • Completo: QRS> 0,12 sec. Onda R secondaria (R') nelle derivazioni V1-V2. Onda S impastata nelle derivazioni D1, avL, V5 e V6.
      • Blocco atrioventricolare (av) di secondo grado:
      • Blocco AV Mobitz I o blocco Wenckebach: progressivo prolungamento dell'intervallo PR che provoca un progressivo accorciamento dell'intervallo RR fino a quando un'onda P non riesce a condurre il ventricolo. L'intervallo RR contenente l'onda P bloccata è più breve della somma dell'intervallo twPP.
      • Il blocco AV Mobitz II è caratterizzato da improvvise onde P bloccate senza variazione o prolungamento dell'intervallo PR. Può essere 2:1, 3:1, 4:1 ecc.
      • Blocco atrioventricolare di terzo grado:
      • Onde P e complessi QRS senza relazione reciproca. La frequenza dell'onda P è maggiore di quella dei complessi QRS.
      • Ischemia, lesioni e infarto:
      • Ischemia subendocardica. - Onde T simmetriche di maggiore ampiezza.
      • Ischemia subepicardica. - Onde T simmetriche invertite.
      • Lesione subendocardica. - Depressione del segmento ST (orizzontale o discendente).
      • Lesione subepicardica. - Sopraslivellamento del tratto ST con convessità superiore.
      • Infarto o necrosi. - Tensione dell'onda Q superiore al 25% della tensione dell'onda R.
      • La durata dell'onda Q è di 0,04 secondi o più
    • Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi.
    • Infezione attiva; infezione da HIV, HBV o HCV. I test HIV, HBV o HCV non sono richiesti a meno che non si sospetti clinicamente un'infezione.
    • Miopatia o qualsiasi situazione clinica che causi un aumento significativo e persistente di CK (> 2,5 ULN in due diverse determinazioni eseguite a distanza di una settimana).
    • Malattia epatica non neoplastica significativa (ad esempio, cirrosi, epatite cronica attiva).
    • Limitazione della capacità del paziente di rispettare il protocollo di trattamento o di follow-up.
    • Malattie endocrine non controllate (ad es. diabete mellito, ipotiroidismo o ipertiroidismo) (es. che richiedono cambiamenti rilevanti nella terapia nell'ultimo mese o ricovero ospedaliero negli ultimi 3 mesi).
11. Ipersensibilità nota ad Aplidin®, mannitolo, cremophor EL o etanolo.