Um estudo da aplidina (plitidepsina) em indivíduos com câncer de próstata avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito antes de iniciar qualquer procedimento específico do estudo. Se algum paciente for incapaz de dar consentimento, ele pode ser obtido do representante legal do paciente, se estiver de acordo com as leis e regulamentos locais.

2. Homens com adenocarcinoma metastático castrado da próstata, com as seguintes características:

   • Diagnóstico patológico confirmado.
   • Doença metastática (documentada radiologicamente).
   • Todos os pacientes com castração química devem ter um nível sérico de testosterona abaixo de 50 ng/ml. Não há necessidade de documentar testosterona sérica em pacientes com castração cirúrgica prévia2.
   • PSA basal > 5 ng/ml (de acordo com as recomendações do Prostate-Specific Antigen Working Group2).

   • Doença progressiva independente de andrógenos, definida por PSA detectável e crescente em duas medições consecutivas com pelo menos uma semana de intervalo:

     • Se o PSA respondeu a uma terapia anterior, a progressão ocorre quando o PSA está 50% acima do nível nadir.
     • Se o PSA não respondeu a uma terapia anterior, a progressão ocorre quando o PSA aumenta em 25% ou mais acima dos níveis pré-tratamento.
     • Em ambos os casos, o aumento no valor absoluto do nível de PSA deve ser de pelo menos 5 ng/ml e deve ser confirmado por uma segunda medição no mínimo 1 semana depois.
   • Os pacientes devem ter recebido anteriormente quimioterapia à base de docetaxel.
3. Recuperação de qualquer toxicidade derivada de tratamentos anteriores. A presença de alopecia e neuropatia periférica sensível de grau NCI-CTC < 2 é permitida.
4. Idade > 18 anos.
5. Estado de desempenho (ECOG) < 2.
6. Expectativa de vida > 3 meses.

7. Função renal, hepática e da medula óssea adequadas (avaliada < 14 dias antes da inclusão no estudo):

   • Contagem de neutrófilos ³ 1,5 x 109/L.
   • Contagem de plaquetas ³ 100 x 109/L. Hemoglobina > 9 g/dl.
   • Depuração de creatinina ³ 40 ml/min (calculado a partir da fórmula de Cockcroft e Gault), consulte o Apêndice 3.
   • Bilirrubina sérica * 1,5 mg/dl.
   • AST, ALT < 2,5 x LSN (< 5 x LSN em caso de metástase hepática).
   • Albumina > 25 g/L.
8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo dentro dos limites normais

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com Aplidin®.
2. Terapia concomitante com qualquer agente antitumoral, incluindo glicocorticoides em dose diária superior a 10 mg de prednisona ou equivalente, exceto quando indicados para controle dos sintomas, desde que documentada a progressão da doença durante o uso de esteroides.
3. Carcinoma de pequenas células da próstata.
4. Mais de duas linhas anteriores de terapia sistêmica para doença metastática do paciente castrado, considerando agentes biológicos ou quimioterapia como terapia sistêmica.
5. Pacientes com doença mensurável progressiva, mas sem aumento do valor de PSA (de acordo com as recomendações de consenso) não serão considerados elegíveis.

6. Períodos de wash-out inferiores a:

   • 6 semanas após a última dose de nitrosoureia ou quimioterapia de alta dose
   • 4 semanas após a última dose de outras quimioterapias ou agentes biológicos
   • 6 semanas após o término do tratamento com extensa radiação de feixe externo (mais de 25% da distribuição da medula óssea) ou terapia com radionuclídeos.
   • 4 semanas após o término do tratamento com radiação paliativa envolvendo menos de 25% das reservas da medula óssea.
   • 4 semanas para cirurgia prévia importante
   • 30 dias após o recebimento de qualquer outro produto experimental
7. Homens com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos contraceptivos eficazes, considerando a abstinência completa de relações sexuais durante o tratamento com o medicamento do estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão ou interrupção prematura do estudo como um método contraceptivo eficaz, para ter certeza de que o paciente parceira não engravida.

8. História de outra doença neoplásica. As exceções são:

   8.1 Câncer de pele não melanoma. 8.2 Qualquer outro câncer tratado curativamente sem evidência de doença por pelo menos 10 anos.

9. Envolvimento sintomático cerebral ou leptomeníngeo conhecido.

10. Outras doenças relevantes ou condições clínicas adversas:

    • História ou presença de angina instável, infarto do miocárdio, doença cardíaca valvular ou insuficiência cardíaca congestiva.
    • Radioterapia mediastinal prévia.
    • Hipertensão arterial não controlada apesar da terapia médica otimizada.
    • Tratamento prévio com doxorrubicina em doses cumulativas superiores a 400 mg/m².
    • Arritmia sintomática ou qualquer arritmia que requeira tratamento.

    • ECG anormal conforme detalhado abaixo:

      • Prolongamento do intervalo QT:
      • QTc > 480 mseg.
      • Hipertrofia ventricular esquerda :
      • Índice de Sokolow: (R V5 ou V6) + S V1)> 3,5mv.
      • Bloqueio de ramo esquerdo:
      • Completo: QRS > 0,12 seg. Nenhuma onda Q é vista nas derivações V5 e V6. Uma onda R entalhada é vista nas derivações esquerdas e uma onda S entalhada nas derivações do lado direito.
      • Bloqueio de ramo direito:
      • Completo: QRS > 0,12 seg. Onda secundária R (R') nas derivações V1-V2. Onda S arrastada nas derivações D1, avL, V5 e V6.
      • Bloqueio atrioventricular (av) de segundo grau:
      • Bloqueio AV Mobitz I ou bloqueio de Wenckebach: Prolongamento progressivo do intervalo PR causando encurtamento progressivo do intervalo R-R até que uma onda P deixe de conduzir o ventrículo. O intervalo RR contendo a onda P bloqueada é mais curto que a soma do intervalo twPP.
      • O bloqueio AV Mobitz II é caracterizado por ondas P repentinas e inesperadas bloqueadas sem variação ou prolongamento do intervalo PR. Pode ser 2:1, 3:1, 4:1 etc.
      • Bloqueio atrioventricular de terceiro grau:
      • Ondas P e complexos QRS sem relação mútua. A frequência da onda P é maior que a dos complexos QRS.
      • Isquemia, lesão e infarto:
      • Isquemia subendocárdica. - Ondas T simétricas de amplitude aumentada.
      • Isquemia subepicárdica. - Ondas T simétricas invertidas.
      • Lesão subendocárdica. - Depressão do segmento ST (horizontal ou descendente).
      • Lesão subepicárdica. - Elevação do segmento ST com convexidade superior.
      • Infarto ou necrose. - Tensão da onda Q superior a 25% da tensão da onda R.
      • A duração da onda Q é de 0,04 segundos ou mais
    • História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos.
    • Infecção ativa; infecção por HIV, HBV ou HCV. O teste de HIV, HBV ou HCV não é necessário, a menos que haja suspeita clínica de infecção.
    • Miopatia ou qualquer situação clínica que cause elevação significativa e persistente da CK (> 2,5 LSN em duas determinações diferentes realizadas com intervalo de uma semana).
    • Doença hepática não neoplásica significativa (por exemplo, cirrose, hepatite crônica ativa).
    • Limitação da capacidade do paciente em cumprir o protocolo de tratamento ou acompanhamento.
    • Doenças endócrinas não controladas (p. diabetes mellitus, hipotireoidismo ou hipertireoidismo) (i.e. exigindo mudanças relevantes na medicação no último mês ou internação hospitalar nos últimos 3 meses).
11. Hipersensibilidade conhecida a Aplidin®, manitol, cremophor EL ou etanol.