Az aplidin (plitidepszin) vizsgálata előrehaladott prosztatarákos alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli, tájékozott beleegyezés a vizsgálatspecifikus eljárás megkezdése előtt. Ha valamelyik beteg nem tud beleegyezését adni, azt a helyi törvényeknek és előírásoknak megfelelően a beteg törvényes képviselőjétől lehet beszerezni.

2. A prosztata kasztrált metasztatikus adenokarcinómájában szenvedő férfiak a következő jellemzőkkel:

   • Megerősített patológiás diagnózis.
   • Áttétes betegség (radiológiailag dokumentált).
   • Minden kémiai kasztráláson átesett beteg szérum tesztoszteronszintjének 50 ng/ml alatt kell lennie. Nincs szükség a szérum tesztoszteron dokumentálására olyan betegeknél, akik korábban műtéti kasztráláson estek át2.
   • Kiindulási PSA > 5 ng/ml (a Prosztata-specifikus Antigén Munkacsoport2 ajánlásai szerint).

   • Androgén-független progresszív betegség, amelyet kimutatható, emelkedő PSA határozza meg két egymást követő mérésben, legalább egy hét különbséggel:

     • Ha a PSA reagált egy korábbi kezelésre, a progresszió akkor következik be, amikor a PSA 50%-kal a legalacsonyabb szint felett van.
     • Ha a PSA nem reagált egy korábbi terápiára, akkor progresszió következik be, amikor a PSA 25%-kal vagy nagyobb mértékben megnő a kezelés előtti szintekhez képest.
     • Mindkét esetben az abszolút értékű PSA-szint növekedésének legalább 5 ng/ml-nek kell lennie, és legalább 1 héttel később egy második méréssel meg kell erősíteni.
   • A betegeknek előzetesen docetaxel alapú kemoterápiában kell részesülniük.
3. A korábbi kezelésekből származó toxicitásból való felépülés. Alopecia és NCI-CTC < 2-es fokozatú szenzitív perifériás neuropathia jelenléte megengedett.
4. Életkor > 18 év.
5. Teljesítményállapot (ECOG) < 2.
6. Várható élettartam > 3 hónap.

7. Megfelelő vese-, máj- és csontvelő-funkció (<14 nappal a vizsgálatba való bevonás előtt értékelve):

   • Neutrofilszám ³ 1,5 x 109/l.
   • Thrombocytaszám ³ 100 x 109/L. Hemoglobin > 9 g/dl.
   • Kreatinin-clearance ³ 40 ml/perc (a Cockcroft és Gault képletből számítva), lásd a 3. függeléket.
   • Szérum bilirubin * 1,5 mg/dl.
   • AST, ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN májmetasztázis esetén).
   • Albumin > 25 g/l.
8. A bal kamra ejekciós frakciója a normál határokon belül

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes Aplidin® kezelés.
2. Egyidejű terápia bármely daganatellenes szerrel, beleértve a glükokortikoidokat napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban, kivéve, ha ezek a tünetek kezelésére javallottak, feltéve, hogy a betegség progresszióját dokumentálták szteroidkezelés alatt.
3. Prosztata kissejtes karcinóma.
4. Több mint két korábbi szisztémás terápiavonal a páciens kasztrált metasztatikus betegségében, a biológiai ágenseket vagy a kemoterápiát szisztémás terápiaként tekintve.
5. Progresszív mérhető betegségben szenvedő, de megnövekedett PSA-értékkel nem rendelkező betegek (a konszenzusos ajánlások szerint) nem minősülnek jogosultnak.

6. A kimosódási időszakok rövidebbek, mint:

   • 6 héttel a nitrozo-karbamid vagy nagy dózisú kemoterápia utolsó adagja után
   • 4 héttel az egyéb kemoterápia vagy biológiai szer utolsó adagja után
   • 6 héttel a kiterjedt külső sugársugárzás (a csontvelő-eloszlás több mint 25%-a) vagy radionuklid terápia befejezése után.
   • 4 héttel a csontvelő-tartalékok kevesebb mint 25%-át érintő palliatív sugárzással végzett kezelés befejezése után.
   • 4 hét jelentősebb előzetes műtét esetén
   • 30 nappal bármely más vizsgálati készítmény kézhezvétele után
7. Reproduktív képességű férfiak, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszert, figyelembe véve a közösüléstől való teljes tartózkodást a vizsgált gyógyszerrel végzett kezelés alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálat befejezése után vagy a vizsgálat idő előtti abbahagyása, mint hatékony fogamzásgátló módszer, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a beteg női partner nem esik teherbe.

8. Egy másik daganatos betegség anamnézisében. A kivételek a következők:

   8.1 Nem melanómás bőrrák. 8.2 Bármilyen más rák, amelyet legalább 10 éve gyógyítólag kezeltek betegségre utaló jelek nélkül.

9. Ismert tüneti agyi vagy leptomeningeális érintettség.

10. Egyéb releváns betegségek vagy kedvezőtlen klinikai állapotok:

    • Instabil angina, szívinfarktus, szívbillentyű-betegség vagy pangásos szívelégtelenség anamnézisében vagy jelenléte.
    • Korábbi mediastinalis radioterápia.
    • Kontrollálatlan artériás hipertónia az optimális orvosi terápia ellenére.
    • Korábbi doxorubicin-kezelés 400 mg/m²-t meghaladó kumulatív dózisokkal.
    • Tüneti aritmia vagy bármilyen kezelést igénylő aritmia.

    • Rendellenes EKG, az alábbiak szerint:

      • QT-intervallum megnyúlás:
      • QTc> 480 msec.
      • Bal kamrai hipertrófia:
      • Sokolow index: (R V5 vagy V6) + S V1)> 3,5 mv.
      • Bal oldali köteg-ág blokk:
      • Teljes: QRS> 0,12 mp. A V5 és V6 vezetékekben nem látható Q hullám. A bal oldali vezetékekben egy rovátkolt R hullám, a jobb oldali vezetékekben pedig egy bemetszett S hullám látható.
      • Jobb oldali köteg-ág blokk:
      • Teljes: QRS> 0,12 mp. Másodlagos R (R') hullám a V1-V2 vezetékekben. Elmosódott S hullám a D1, avL, V5 és V6 vezetékekben.
      • Másodfokú atrioventrikuláris (av) blokk:
      • Mobitz I AV-blokk vagy Wenckebach-blokk: a PR-intervallum progresszív megnyúlása, ami progresszív R-R-intervallum-rövidülést okoz mindaddig, amíg a P-hullám nem vezeti a kamrát. A blokkolt P hullámot tartalmazó RR intervallum rövidebb, mint a twPP intervallum összege.
      • A Mobitz II AV-blokkot hirtelen, váratlan blokkolt P-hullámok jellemzik, a PR-intervallum változása vagy megnyúlása nélkül. Lehet 2:1, 3:1, 4:1 stb.
      • Harmadik fokú atrioventrikuláris blokk:
      • P hullámok és QRS komplexek kölcsönös kapcsolat nélkül. A P hullám sebessége nagyobb, mint a QRS komplexeké.
      • Ischaemia, sérülés és infarktus:
      • Subendocardialis ischaemia. - Megnövelt amplitúdójú szimmetrikus T-hullámok.
      • Subepicardialis ischaemia. - Fordított szimmetrikus T-hullámok.
      • Subendocardialis sérülés. - ST szegmens depresszió (vízszintes vagy leszálló).
      • Subepicardialis sérülés. - ST szegmens eleváció felső konvexitással.
      • Infarctus vagy nekrózis. - Q hullám feszültség nagyobb, mint az R hullám feszültség 25%-a.
      • A Q hullám időtartama 0,04 másodperc vagy több
    • Jelentős neurológiai vagy pszichiátriai rendellenességek anamnézisében.
    • Aktív fertőzés; HIV, HBV vagy HCV fertőzés. HIV-, HBV- vagy HCV-teszt nem szükséges, kivéve, ha klinikailag gyanús a fertőzés.
    • Myopathia vagy bármely olyan klinikai helyzet, amely a CK szignifikáns és tartós emelkedését okozza (> 2,5 ULN két különböző meghatározásban, egy hét különbséggel).
    • Jelentős nem daganatos májbetegség (pl. cirrhosis, aktív krónikus hepatitis).
    • A beteg azon képességének korlátozása, hogy megfeleljen a kezelési vagy követési protokollnak.
    • Nem kontrollált endokrin betegségek (pl. diabetes mellitus, hypothyreosis vagy hyperthyreosis) (azaz. az elmúlt hónapban a gyógyszeres kezelésben vagy az elmúlt 3 hónapban kórházi felvételt igényel.
11. Ismert túlérzékenység Aplidin®-re, mannitra, cremophor EL-re vagy etanolra.