Eine Studie über Aplidin (Plitidepsin) bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung vor Beginn eines studienspezifischen Verfahrens. Wenn ein Patient nicht in der Lage ist, seine Einwilligung zu erteilen, kann diese vom gesetzlichen Vertreter des Patienten eingeholt werden, sofern dies den örtlichen Gesetzen und Vorschriften entspricht.

2. Männer mit kastriertem metastasiertem Adenokarzinom der Prostata mit folgenden Merkmalen:

   • Bestätigte pathologische Diagnose.
   • Metastasierung (radiologisch dokumentiert).
   • Alle Patienten mit chemischer Kastration müssen einen Testosteronspiegel im Serum unter 50 ng/ml haben. Bei Patienten mit vorheriger chirurgischer Kastration muss kein Serumtestosteron dokumentiert werden2.
   • Ausgangs-PSA > 5 ng/ml (entsprechend den Empfehlungen der Prostata-spezifischen Antigen-Arbeitsgruppe2).

   • Androgenunabhängige fortschreitende Erkrankung, definiert durch nachweisbaren, ansteigenden PSA-Wert in zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens einer Woche:

     • Wenn der PSA-Wert auf eine vorherige Therapie angesprochen hat, tritt eine Progression ein, wenn der PSA-Wert 50 % über dem Nadir-Wert liegt.
     • Wenn der PSA-Wert auf eine vorherige Therapie nicht angesprochen hat, tritt eine Progression ein, wenn der PSA-Wert um 25 % oder mehr über den Wert vor der Behandlung ansteigt.
     • In beiden Fällen muss der PSA-Absolutwertanstieg mindestens 5 ng/ml betragen und durch eine zweite Messung mindestens 1 Woche später bestätigt werden.
   • Die Patienten müssen zuvor eine Docetaxel-basierte Chemotherapie erhalten haben.
3. Erholung von jeglicher Toxizität, die von früheren Behandlungen herrührt. Das Vorhandensein von Alopezie und NCI-CTC-Grad < 2 sensitiver peripherer Neuropathie ist zulässig.
4. Alter > 18 Jahre.
5. Leistungsstatus (ECOG) < 2.
6. Lebenserwartung > 3 Monate.

7. Angemessene Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion (beurteilt < 14 Tage vor Aufnahme in die Studie):

   • Neutrophilenzahl ³ 1,5 x 109/L.
   • Thrombozytenzahl ³ 100 x 109/L. Hämoglobin > 9 g/dl.
   • Kreatinin-Clearance ³ 40 ml/min (berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault), siehe Anhang 3.
   • Serumbilirubin * 1,5 mg/dl.
   • AST, ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN bei Lebermetastasen).
   • Albumin > 25 g/l.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion innerhalb normaler Grenzen

Ausschlusskriterien:

1. Vortherapie mit Aplidin®.
2. Gleichzeitige Therapie mit Antitumormitteln, einschließlich Glukokortikoiden in einer Tagesdosis von mehr als 10 mg Prednison oder Äquivalent, außer wenn sie zur Symptomkontrolle indiziert sind, vorausgesetzt, dass während der Einnahme von Steroiden eine Krankheitsprogression dokumentiert wurde.
3. Kleinzelliges Prostatakarzinom.
4. Mehr als zwei frühere Linien der systemischen Therapie für die kastrierte metastasierende Erkrankung des Patienten, die biologische Wirkstoffe oder Chemotherapie als systemische Therapie in Betracht ziehen.
5. Patienten mit fortschreitender messbarer Erkrankung, aber ohne erhöhten PSA-Wert (gemäß den Konsensempfehlungen) werden nicht als geeignet erachtet.

6. Auswaschzeiten kleiner als:

   • 6 Wochen nach der letzten Dosis einer Nitrosoharnstoff- oder Hochdosis-Chemotherapie
   • 4 Wochen nach der letzten Dosis anderer Chemotherapien oder biologischer Wirkstoffe
   • 6 Wochen nach Behandlungsende mit ausgedehnter externer Bestrahlung (mehr als 25 % der Knochenmarksverteilung) oder Radionuklidtherapie.
   • 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit palliativer Bestrahlung unter Beteiligung von weniger als 25 % der Knochenmarksreserven.
   • 4 Wochen bei größeren Voroperationen
   • 30 Tage nach Erhalt eines anderen Prüfpräparats
7. Männer im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, die vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für mindestens 6 Monate nach Abschluss oder vorzeitigem Abbruch der Studie als wirksame Verhütungsmethode in Betracht ziehen, um sicherzugehen, dass die Patientin dies tut Partnerin wird nicht schwanger.

8. Vorgeschichte einer anderen neoplastischen Erkrankung. Die Ausnahmen sind:

   8.1 Nicht-melanozytärer Hautkrebs. 8.2 Jede andere kurativ behandelte Krebserkrankung ohne Anzeichen einer Erkrankung für mindestens 10 Jahre.

9. Bekannte symptomatische zerebrale oder leptomeningeale Beteiligung.

10. Andere relevante Erkrankungen oder unerwünschte klinische Zustände:

    • Vorgeschichte oder Vorhandensein von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzklappenerkrankung oder dekompensierter Herzinsuffizienz.
    • Frühere mediastinale Strahlentherapie.
    • Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medikamentöser Therapie.
    • Vorherige Behandlung mit Doxorubicin mit kumulativen Dosen von mehr als 400 mg/m².
    • Symptomatische Arrhythmie oder jede behandlungsbedürftige Arrhythmie.

    • Anormales EKG wie unten beschrieben:

      • Verlängerung des QT-Intervalls:
      • QTc > 480 ms.
      • Linke ventrikuläre Hypertrophie :
      • Sokolow-Index: (R V5 oder V6) + S V1) > 3,5 mv.
      • Linker Schenkelblock:
      • Vollständig: QRS > 0,12 Sek. In den Ableitungen V5 und V6 ist keine Q-Welle zu sehen. Eine gekerbte R-Welle ist in den linken Ableitungen und eine gekerbte S-Welle in den rechten Ableitungen zu sehen.
      • Rechtsschenkelblock:
      • Vollständig: QRS > 0,12 Sek. Sekundäre R (R')-Welle in den Ableitungen V1-V2. Verschwommene S-Welle in den Ableitungen D1, avL, V5 und V6.
      • AV-Block II. Grades:
      • Mobitz-I-AV-Block oder Wenckebach-Block: Progressive Verlängerung des PR-Intervalls, was zu einer progressiven R-R-Intervallverkürzung führt, bis eine P-Welle den Ventrikel nicht mehr leitet. Das RR-Intervall mit der blockierten P-Welle ist kürzer als die Summe des twPP-Intervalls.
      • Der Mobitz-II-AV-Block ist durch plötzliche unerwartete blockierte P-Wellen ohne Veränderung oder Verlängerung des PR-Intervalls gekennzeichnet. Es kann 2:1, 3:1, 4:1 usw. sein.
      • Atrioventrikulärer Block dritten Grades:
      • P-Wellen und QRS-Komplexe ohne gegenseitige Beziehung. Die P-Wellenrate ist größer als die von QRS-Komplexen.
      • Ischämie, Verletzung und Infarkt:
      • Subendokardiale Ischämie. - Symmetrische T-Wellen mit erhöhter Amplitude.
      • Subepikardiale Ischämie. - Invertierte symmetrische T-Wellen.
      • Subendokardiale Verletzung. - ST-Segment-Senkung (horizontal oder absteigend).
      • Subepikardiale Verletzung. - ST-Streckenhebung mit oberer Konvexität.
      • Infarkt oder Nekrose. - Q-Wellen-Spannung größer als 25 % der R-Wellen-Spannung.
      • Die Dauer der Q-Welle beträgt 0,04 Sekunden oder mehr
    • Vorgeschichte signifikanter neurologischer oder psychiatrischer Störungen.
    • Aktive Infektion; Infektion durch HIV, HBV oder HCV. HIV-, HBV- oder HCV-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine Infektion.
    • Myopathie oder jede klinische Situation, die zu einem signifikanten und anhaltenden Anstieg der CK führt (> 2,5 ULN in zwei verschiedenen Bestimmungen, die im Abstand von einer Woche durchgeführt wurden).
    • Signifikante nicht-neoplastische Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, aktive chronische Hepatitis).
    • Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, das Behandlungs- oder Nachsorgeprotokoll einzuhalten.
    • Unkontrollierte endokrine Erkrankungen (z. Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Hyperthyreose) (d. h. eine relevante Änderung der Medikation innerhalb des letzten Monats oder eine Krankenhauseinweisung innerhalb der letzten 3 Monate).
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Aplidin®, Mannit, Cremophor EL oder Ethanol.