Předoperační léčba Cushingovou chorobou bexarotenem

Cushingova choroba se týká stavu přebytku glukokortikoidů způsobeného nádorem hypofýzy produkujícím adrenokortikotropní hormon (ACTH), který tvoří 10–15 % všech nádorů hypofýzy. Většina kortikotropních nádorů jsou v době diagnózy mikroadenomy a přesná chirurgická a histologická identifikace těchto nádorů může být náročná. ACTH je produkován v kortikotropních buňkách v přední hypofýze prostřednictvím prekurzoru proopiomelanokortinu (POMC). Ve fyziologických i patologických stavech je promotor pro POMC regulován mnoha transkripčními faktory, které zahrnují AP-1 a Nurr77. Ukázalo se, že kyselina retinová inhibuje aktivaci promotoru POMC v kultuře kortikotropních nádorových buněk prostřednictvím narušení transkripční aktivity Nurr77. Exprese osiřelého nukleárního receptoru nazývaného kuřecí ovalbumin upstream promotor-transkripční faktor I (COUP-TFI) antagonizuje signalizaci kyseliny retinové a bylo popsáno, že je přítomna v normálních kortikotropních buňkách, ale chybí v adenomatózních kortikotropních buňkách ve studiích tkáňových kultur. Prostřednictvím retrospektivní analýzy 34 lidských kortikotropních nádorů jsme prokázali konzistentní nedostatek COUP-TFI u 100 % mikroadenomů, které nebyly viditelné nebo naměřily předoperační MRI méně než 5 milimetrů. Celkem 85 % všech studovaných nádorů vykazovalo nepřítomnost COUP-TFI. Na základě in vitro údajů z potkaních a lidských kortikotropních nádorů jsou buňky postrádající COUP-TFI citlivé na retinoidy indukovanou buněčnou smrt prostřednictvím apoptózy zprostředkované Nurr77, což je účinek, který je zvrácen transfekcí genu COUP-TFI. V roce 2006 Castillo a kol. publikovali výsledky šestiměsíční studie, která randomizovala 44 psů s Cushingovou chorobou na agonistu RXR (kyselina 9-cis retinová) nebo na ketokonazol. Léčba agonisty RXR překonala ketokonazol ve všech koncových bodech, což vedlo k normalizaci hladin ACTH a kortizolu u 100 % subjektů, které dokončily studii, a ke zlepšení morbidity a mortality. Všichni psi léčení agonistou RXR zůstali v remisi po dobu sledování 6 až 12 měsíců po léčbě.

Tato pilotní studie bude zahrnovat hospitalizaci v našem Všeobecném klinickém výzkumném centru po dobu 5 dnů před plánovanou transsfenoidální operací. Během pěti dnů studie bude každý jedinec dostávat RXR-agonistu bexaroten v dávce schválené FDA 300 mg/m2/den. Klinické známky a symptomy akutní adrenální insuficience budou rutinně sledovány během každých 24 hodin. Bude provedena základní a dvakrát denně biochemická analýza ACTH a kortizolu. 24hodinový sběr moči na kortizol bude proveden před léčbou a během posledních 24 hodin léčby. Laboratorní bezpečnostní analýza bude zahrnovat sériové komplexní metabolické panely pro sledování funkce jater a ledvin, kompletní krevní obraz pro sledování neutropenie, stejně jako studie funkce štítné žlázy pro sledování centrální hypotyreózy, která se může vyvinout při léčbě.