Przedoperacyjne leczenie beksarotenem w chorobie Cushinga

Choroba Cushinga odnosi się do stanu nadmiaru glukokortykoidów spowodowanego przez guz przysadki produkujący hormon adrenokortykotropowy (ACTH), który stanowi 10-15% wszystkich guzów przysadki. Większość guzów kortykotropowych w momencie rozpoznania to mikrogruczolaki, a dokładna chirurgiczna i histologiczna identyfikacja tych guzów może być trudna. ACTH jest wytwarzany w komórkach kortykotropowych przedniego płata przysadki za pośrednictwem prekursora proopiomelanokortyny (POMC). Zarówno w stanach fizjologicznych, jak i patologicznych promotor POMC jest regulowany przez wiele czynników transkrypcyjnych, w tym AP-1 i Nurr77. Wykazano, że kwas retinowy hamuje aktywację promotora POMC w hodowli komórek guza kortykotropowego poprzez przerwanie aktywności transkrypcyjnej Nurr77. Ekspresja sierocego receptora jądrowego, określanego jako czynnik transkrypcyjny promotor-transkrypcja w górę albuminy jaja kurzego (COUP-TFI), antagonizuje sygnalizację kwasu retinowego i donoszono, że jest obecny w normalnych komórkach kortykotrofowych, ale brakuje go w gruczolakowatych komórkach kortykotroficznych w badaniach hodowli tkankowych. Poprzez retrospektywną analizę 34 ludzkich guzów kortykotropowych wykazaliśmy spójny brak COUP-TFI w 100% mikrogruczolaków, które nie były widoczne lub mierzone mniej niż 5 milimetrów za pomocą przedoperacyjnego MRI. W sumie 85% wszystkich badanych guzów wykazało brak COUP-TFI. Na podstawie danych in vitro z guzów kortykotropowych szczura i człowieka komórki pozbawione COUP-TFI są podatne na śmierć komórki indukowaną przez retinoidy poprzez apoptozę za pośrednictwem Nurr77, efekt, który jest odwracany przez transfekcję genu COUP-TFI. W 2006 roku Castillo i in. opublikowali wyniki sześciomiesięcznego badania, w którym losowo przydzielono 44 psy z chorobą Cushinga do agonisty RXR (kwas 9-cis-retinowy) lub do grupy otrzymującej ketokonazol. Terapia agonistą RXR przewyższała ketokonazol we wszystkich punktach końcowych, co skutkowało normalizacją poziomów ACTH i kortyzolu u 100% pacjentów, którzy ukończyli badanie, oraz zmniejszeniem chorobowości i śmiertelności. Wszystkie psy leczone agonistą RXR pozostawały w remisji przez okres od 6 do 12 miesięcy po leczeniu.

To badanie pilotażowe będzie obejmowało przyjęcie pacjenta do naszego Ogólnoklinicznego Centrum Badań Klinicznych na 5 dni przed planowaną operacją przezklinową. Podczas pięciu dni badania każdy osobnik będzie otrzymywał beksaroten będący agonistą RXR w dawce zatwierdzonej przez FDA wynoszącej 300 mg/m2/dzień. Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej niewydolności nadnerczy będą rutynowo monitorowane przez każdy 24-godzinny okres. Przeprowadzona zostanie wyjściowa i dwa razy dziennie analiza biochemiczna ACTH i kortyzolu. Dobowa zbiórka moczu na kortyzol będzie wykonywana przed zabiegiem oraz w ciągu ostatnich 24 godzin leczenia. Laboratoryjna analiza bezpieczeństwa będzie obejmować seryjne obszerne panele metaboliczne do monitorowania czynności wątroby i nerek, pełną morfologię krwi do monitorowania neutropenii, a także badania czynności tarczycy do monitorowania ośrodkowej niedoczynności tarczycy, która może rozwinąć się podczas leczenia.