Cushing-kór preoperatív bexaroténkezelése

A Cushing-kór a glükokortikoid túlzott állapotra utal, amelyet egy adrenokortikotrop hormont (ACTH) termelő agyalapi mirigy daganat okoz, amely az összes hipofízis daganat 10-15%-át teszi ki. A kortikotróf daganatok többsége a diagnózis idején mikroadenóma, és ezeknek a daganatoknak a pontos műtéti és szövettani azonosítása kihívást jelenthet. Az ACTH az agyalapi mirigy elülső részében lévő kortikotróf sejtekben termelődik a pro-opiomelanocortin (POMC) prekurzoron keresztül. Mind fiziológiás, mind patológiás körülmények között a POMC promóterét többféle transzkripciós faktor szabályozza, köztük az AP-1 és a Nurr77. Kimutatták, hogy a retinsav gátolja a POMC promoter aktiválását kortikotróf tumorsejttenyészetben a Nurr77 transzkripciós aktivitásának megzavarásával. A csirke ovalbumin upstream promoter-transzkripciós faktor I-nek (COUP-TFI) nevezett árva nukleáris receptor expressziója antagonizálja a retinsav jelátvitelt, és arról számoltak be, hogy jelen van normál kortikotróf sejtekben, de szövettenyésztési vizsgálatokban hiányzik az adenomás kortikotróf sejtekből. 34 humán kortikotróf tumor retrospektív elemzésével kimutattuk, hogy a COUP-TFI következetes hiánya a nem látható mikroadenómák 100%-ában, vagy preoperatív MRI-vel 5 milliméternél kisebb mértékben mérve. Összességében az összes vizsgált daganat 85%-a mutatott COUP-TFI hiányát. A patkány és humán kortikotróf daganatok in vitro adatai alapján a COUP-TFI-t nem tartalmazó sejtek érzékenyek a retinoidok által kiváltott sejthalálra a Nurr77 által közvetített apoptózison keresztül, amelyet a COUP-TFI géntranszfekció megfordít. 2006-ban Castillo et al. közzétette egy hat hónapos vizsgálat eredményeit, amelyben 44 Cushing-kórban szenvedő kutyát randomizáltak RXR-agonistára (9-cisz-retinoinsav) vagy ketokonazolra. Az RXR agonista terápia minden végpontban felülmúlta a ketokonazolt, ami az ACTH- és a kortizolszint normalizálódását eredményezte a vizsgálatot befejező alanyok 100%-ánál, valamint javult a morbiditás és mortalitás. Az RXR agonistával kezelt kutyák mindegyike remisszióban maradt a kezelést követő 6-12 hónapos követés alatt.

Ez a kísérleti vizsgálat magában foglalja az Általános Klinikai Kutatóközpontunkba történő fekvőbeteg felvételt 5 nappal a tervezett transzsfenoidális műtét előtt. A vizsgálat öt napja alatt minden egyén RXR-agonista bexarotént kap az FDA által jóváhagyott 300 mg/m2/nap dózisban. Az akut mellékvese-elégtelenség klinikai jeleit és tüneteit minden 24 órás időszakon keresztül rutinszerűen ellenőrizni fogják. Az ACTH és a kortizol kiindulási és napi kétszeri biokémiai analízise történik. A kortizol 24 órás vizeletgyűjtése a kezelés előtt és a kezelés utolsó 24 órájában történik. A laboratóriumi biztonsági elemzés magában foglalja a sorozatos átfogó metabolikus paneleket a máj és a vese működésének monitorozására, a teljes vérképet a neutropenia monitorozására, valamint a pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat a terápia során kialakuló központi hypothyreosis monitorozására.