Traitement préopératoire au bexarotène pour la maladie de Cushing

La maladie de Cushing fait référence à un état d'excès de glucocorticoïdes causé par une hormone adrénocorticotrope (ACTH) produisant une tumeur hypophysaire, qui représente 10 à 15 % de toutes les tumeurs hypophysaires. La majorité des tumeurs corticotrophes sont des microadénomes au moment du diagnostic, et l'identification chirurgicale et histologique précise de ces tumeurs peut être difficile. L'ACTH est produite dans les cellules corticotropes de l'hypophyse antérieure via le précurseur pro-opiomélanocortine (POMC). Dans des conditions physiologiques et pathologiques, le promoteur de POMC est régulé par de multiples facteurs de transcription qui incluent AP-1 et Nurr77. Il a été démontré que l'acide rétinoïque inhibe l'activation du promoteur POMC dans la culture de cellules tumorales corticotropes via la perturbation de l'activité transcriptionnelle de Nurr77. L'expression du récepteur nucléaire orphelin appelé facteur I de transcription du promoteur en amont de l'ovalbumine de poulet (COUP-TFI) antagonise la signalisation de l'acide rétinoïque et a été signalée comme étant présente dans les cellules corticotropes normales, mais absente des cellules corticotrophes adénomateuses dans les études de culture tissulaire. Grâce à l'analyse rétrospective de 34 tumeurs corticotrophes humaines, nous avons démontré une absence constante de COUP-TFI dans 100 % des microadénomes qui n'étaient pas visibles ou mesuraient moins de 5 millimètres par IRM préopératoire. Au total, 85 % de toutes les tumeurs étudiées ont montré l'absence de COUP-TFI. Sur la base de données in vitro provenant de tumeurs corticotropes de rat et humaines, les cellules dépourvues de COUP-TFI sont vulnérables à la mort cellulaire induite par les rétinoïdes via l'apoptose médiée par Nurr77, un effet qui est inversé par la transfection du gène COUP-TFI. En 2006, Castillo et al. ont publié les résultats d'un essai de six mois qui a randomisé 44 chiens atteints de la maladie de Cushing à un agoniste du RXR (acide rétinoïque 9-cis) ou au kétoconazole. Le traitement par agoniste du RXR a surpassé le kétoconazole pour tous les critères d'évaluation, entraînant une normalisation des taux d'ACTH et de cortisol chez 100 % des sujets ayant terminé l'étude, et une amélioration de la morbidité et de la mortalité. Tous les chiens traités avec l'agoniste du RXR sont restés en rémission pendant la durée du suivi post-traitement de 6 à 12 mois.

Cette étude pilote impliquera une hospitalisation dans notre centre de recherche clinique générale pendant 5 jours avant la chirurgie transsphénoïdale prévue. Pendant les cinq jours de l'étude, chaque individu recevra le bexarotène agoniste du RXR à la dose approuvée par la FDA de 300 mg/m2/jour. Les signes cliniques et les symptômes d'insuffisance surrénalienne aiguë seront surveillés régulièrement tout au long de chaque période de 24 heures. Une analyse biochimique de base et deux fois par jour pour l'ACTH et le cortisol sera effectuée. La collecte d'urine de 24 heures pour le cortisol sera obtenue avant le traitement et au cours des dernières 24 heures de traitement. L'analyse de la sécurité en laboratoire comprendra des panels métaboliques complets en série pour surveiller la fonction hépatique et rénale, une numération globulaire complète pour surveiller la neutropénie, ainsi que des études de la fonction thyroïdienne pour surveiller l'hypothyroïdie centrale qui peut se développer avec la thérapie.