クッシング病の術前ベキサロテン治療

クッシング病は、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) 産生下垂体腫瘍によって引き起こされるグルココルチコイド過剰の状態を指し、下垂体腫瘍は全下垂体腫瘍の 10 ～ 15% を占めます。 コルチコトロフ腫瘍の大部分は診断時の微小腺腫であり、これらの腫瘍の正確な外科的および組織学的同定は困難な場合があります。 ACTH は、前駆体であるプロオピオメラノコルチン (POMC) を介して下垂体前葉内のコルチコトロフ細胞で産生されます。 生理学的および病的状態の両方において、POMC のプロモーターは、AP-1 および Nurr77 を含む複数の転写因子によって調節されています。 レチノイン酸は、Nurr77 転写活性の破壊を介して、コルチコトロフ腫瘍細胞培養における POMC プロモーターの活性化を阻害することが示されています。 ニワトリ卵白アルブミン上流プロモーター転写因子 I (COUP-TFI) と呼ばれるオーファン核受容体の発現は、レチノイン酸シグナル伝達に拮抗し、正常な副腎皮質刺激細胞に存在することが報告されていますが、組織培養研究では腺腫性副腎皮質刺激細胞には欠けています。 34 のヒトコルチコトロフ腫瘍のレトロスペクティブ分析を通じて、術前 MRI で見えなかった、または 5 mm 未満の微小腺腫の 100% で COUP-TFI が一貫して欠如していることを示しました。 合計で、研究されたすべての腫瘍の85％がCOUP-TFIの欠如を示しました。 ラットおよびヒトの副腎皮質刺激ホルモン腫瘍の in vitro データに基づくと、COUP-TFI を欠く細胞は、Nurr77 を介したアポトーシスを介したレチノイド誘導性細胞死に対して脆弱であり、この効果は COUP-TFI 遺伝子トランスフェクションによって逆転します。 2006 年に、Castillo 等。は、クッシング病の 44 匹の犬を RXR アゴニスト (9-cis レチノイン酸) またはケトコナゾールに無作為に割り付けた 6 か月間の試験の結果を発表しました。 RXR アゴニスト療法は、すべてのエンドポイントでケトコナゾールよりも優れており、研究を完了した被験者の 100% で ACTH とコルチゾールのレベルが正常化され、罹患率と死亡率が改善されました。 RXR アゴニストで治療されたすべての犬は、治療後 6 ～ 12 か月のフォローアップ期間中、寛解状態を維持しました。

このパイロット研究では、予定されている経蝶形骨手術の 5 日前に、一般臨床研究センターに入院患者が入院します。 5 日間の研究期間中、各個人は 300 mg/m2/日の FDA 承認用量で RXR アゴニスト ベキサロテンを受け取ります。 急性副腎機能不全の臨床徴候と症状は、24時間ごとに定期的に監視されます。 ACTHおよびコルチゾールのベースラインおよび1日2回の生化学分析が行われます。 コルチゾールの24時間尿収集は、治療前および治療の最後の24時間で取得されます。 実験室の安全性分析には、肝臓と腎臓の機能を監視するための一連の包括的な代謝パネル、好中球減少症を監視するための全血球計算、および治療で発症する可能性がある中枢性甲状腺機能低下症を監視するための甲状腺機能研究が含まれます。