Предоперационное лечение бексаротеном болезни Кушинга

Болезнь Кушинга относится к состоянию избытка глюкокортикоидов, вызванному опухолью гипофиза, продуцирующей адренокортикотропный гормон (АКТГ), которая составляет 10-15% всех опухолей гипофиза. Большинство кортикотрофных опухолей представляют собой микроаденомы на момент постановки диагноза, и точная хирургическая и гистологическая идентификация этих опухолей может быть сложной задачей. АКТГ продуцируется кортикотрофными клетками передней доли гипофиза через предшественник проопиомеланокортин (РОМС). Как при физиологических, так и при патологических состояниях промотор POMC регулируется множеством факторов транскрипции, включая AP-1 и Nurr77. Было показано, что ретиноевая кислота ингибирует активацию промотора РОМС в культуре кортикотрофных опухолевых клеток посредством нарушения транскрипционной активности Nurr77. Экспрессия орфанного ядерного рецептора, называемого куриным овальбумином выше по течению от промотора и фактора транскрипции I (COUP-TFI), противодействует передаче сигналов ретиноевой кислоты и, как сообщается, присутствует в нормальных кортикотрофных клетках, но отсутствует в аденоматозных кортикотрофных клетках в исследованиях тканевых культур. Благодаря ретроспективному анализу 34 кортикотрофных опухолей человека мы продемонстрировали постоянное отсутствие COUP-TFI в 100% микроаденом, которые не были видны или имели размеры менее 5 миллиметров на предоперационной МРТ. В целом, 85% всех исследованных опухолей показали отсутствие COUP-TFI. Основываясь на данных in vitro по кортикотрофным опухолям крыс и человека, клетки, лишенные COUP-TFI, уязвимы для ретиноид-индуцированной гибели клеток посредством Nurr77-опосредованного апоптоза, эффект, который обращается вспять при трансфекции гена COUP-TFI. В 2006 году Кастильо и соавт. опубликовали результаты шестимесячного исследования, в ходе которого 44 собаки с болезнью Кушинга были рандомизированы для приема агониста RXR (9-цис-ретиноевая кислота) или кетоконазола. Терапия агонистами RXR превзошла кетоконазол по всем конечным точкам, что привело к нормализации уровней АКТГ и кортизола у 100% участников, завершивших исследование, и к снижению заболеваемости и смертности. Все собаки, которых лечили агонистом RXR, оставались в состоянии ремиссии в течение периода наблюдения от 6 до 12 месяцев после лечения.

Это пилотное исследование будет включать стационарную госпитализацию в наш Общий клинический исследовательский центр за 5 дней до запланированной транссфеноидальной операции. В течение пяти дней исследования каждый человек будет получать RXR-агонист бексаротен в одобренной FDA дозе 300 мг/м2/день. Клинические признаки и симптомы острой надпочечниковой недостаточности будут регулярно контролироваться в течение каждых 24 часов. Будет проводиться базовый и дважды в день биохимический анализ на АКТГ и кортизол. 24-часовой сбор мочи на кортизол будет получен до лечения и в последние 24 часа лечения. Лабораторный анализ безопасности будет включать серийные комплексные метаболические панели для мониторинга функции печени и почек, общий анализ крови для мониторинга нейтропении, а также исследования функции щитовидной железы для мониторинга центрального гипотиреоза, который может развиться на фоне терапии.