Präoperative Behandlung mit Bexaroten bei Morbus Cushing

Die Cushing-Krankheit bezieht sich auf einen Zustand von Glucocorticoid-Überschuss, der durch ein adrenocorticotropes Hormon (ACTH) verursacht wird, das Hypophysentumoren produziert, die 10–15 % aller Hypophysentumoren ausmachen. Die Mehrheit der kortikotrophen Tumoren sind zum Zeitpunkt der Diagnose Mikroadenome, und die genaue chirurgische und histologische Identifizierung dieser Tumoren kann eine Herausforderung darstellen. ACTH wird in kortikotrophen Zellen im Hypophysenvorderlappen über die Vorstufe Pro-Opiomelanocortin (POMC) produziert. Sowohl unter physiologischen als auch unter pathologischen Bedingungen wird der Promotor für POMC durch mehrere Transkriptionsfaktoren reguliert, zu denen AP-1 und Nurr77 gehören. Es wurde gezeigt, dass Retinsäure die Aktivierung des POMC-Promotors in kortikotrophen Tumorzellkulturen durch Unterbrechung der Transkriptionsaktivität von Nurr77 hemmt. Die Expression des Orphan-Kernrezeptors namens Hühner-Ovalbumin-Upstream-Promotor-Transkriptionsfaktor I (COUP-TFI) antagonisiert die Retinsäure-Signalgebung und es wurde berichtet, dass er in normalen kortikotrophen Zellen vorhanden ist, aber in Gewebekulturstudien in adenomatösen kortikotrophen Zellen fehlt. Durch die retrospektive Analyse von 34 humanen kortikotrophen Tumoren haben wir bei 100 % der Mikroadenome, die nicht sichtbar waren oder die im präoperativen MRT weniger als 5 Millimeter groß waren, ein konsistentes Fehlen von COUP-TFI nachgewiesen. Insgesamt zeigten 85 % aller untersuchten Tumoren kein COUP-TFI. Basierend auf In-vitro-Daten von Corticotrophen-Tumoren von Ratten und Menschen sind Zellen, denen COUP-TFI fehlt, anfällig für den durch Retinoid induzierten Zelltod über Nurr77-vermittelte Apoptose, ein Effekt, der durch die COUP-TFI-Gentransfektion umgekehrt wird. Im Jahr 2006 haben Castillo et al. veröffentlichten die Ergebnisse einer sechsmonatigen Studie, in der 44 Hunde mit Morbus Cushing randomisiert einem RXR-Agonisten (9-cis-Retinsäure) oder Ketoconazol zugeteilt wurden. Die Therapie mit RXR-Agonisten übertraf Ketoconazol bei allen Endpunkten, was zu einer Normalisierung der ACTH- und Cortisolspiegel bei 100 % der Studienteilnehmer und einer verbesserten Morbidität und Mortalität führte. Alle mit dem RXR-Agonisten behandelten Hunde blieben für die Dauer der Nachbeobachtung von 6 bis 12 Monaten nach der Behandlung in Remission.

Diese Pilotstudie umfasst die stationäre Aufnahme in unser General Clinical Research Center für 5 Tage vor einer geplanten transsphenoidalen Operation. Während der fünf Tage der Studie erhält jede Person den RXR-Agonisten Bexaroten in der von der FDA zugelassenen Dosis von 300 mg/m2/Tag. Klinische Anzeichen und Symptome einer akuten Nebenniereninsuffizienz werden routinemäßig alle 24 Stunden überwacht. Es werden eine Grundlinien- und zweimal tägliche biochemische Analyse für ACTH und Cortisol durchgeführt. 24-Stunden-Urinsammlung für Cortisol wird vor der Behandlung und in den letzten 24 Stunden der Behandlung durchgeführt. Die Laborsicherheitsanalyse umfasst serielle umfassende Stoffwechselpanels zur Überwachung der Leber- und Nierenfunktion, ein vollständiges Blutbild zur Überwachung auf Neutropenie sowie Schilddrüsenfunktionsstudien zur Überwachung auf eine zentrale Hypothyreose, die sich mit der Therapie entwickeln kann.