Trattamento preoperatorio con bexarotene per la malattia di Cushing

La malattia di Cushing si riferisce a una condizione di eccesso di glucocorticoidi causata da un ormone adrenocorticotropo (ACTH) che produce tumore ipofisario, che rappresenta il 10-15% di tutti i tumori ipofisari. La maggior parte dei tumori corticotropi sono microadenomi al momento della diagnosi e l'identificazione chirurgica e istologica accurata di questi tumori può essere difficile. L'ACTH è prodotto nelle cellule corticotrope all'interno dell'ipofisi anteriore tramite il precursore pro-opiomelanocortina (POMC). In entrambe le condizioni fisiologiche e patologiche il promotore per POMC è regolato da più fattori di trascrizione che includono AP-1 e Nurr77. È stato dimostrato che l'acido retinoico inibisce l'attivazione del promotore POMC nella coltura di cellule tumorali corticotrope attraverso l'interruzione dell'attività trascrizionale di Nurr77. L'espressione del recettore nucleare orfano chiamato fattore I di trascrizione del promotore a monte dell'ovalbumina di pollo (COUP-TFI) antagonizza la segnalazione dell'acido retinoico ed è stata segnalata per essere presente nelle normali cellule corticotrope, ma mancante nelle cellule corticotrope adenomatose negli studi di coltura tissutale. Attraverso l'analisi retrospettiva di 34 tumori corticotropi umani abbiamo dimostrato una consistente mancanza di COUP-TFI nel 100% dei microadenomi che non erano visibili o misurati meno di 5 millimetri dalla risonanza magnetica preoperatoria. In totale, l'85% di tutti i tumori studiati ha mostrato l'assenza di COUP-TFI. Sulla base di dati in vitro da ratti e tumori corticotropi umani, le cellule prive di COUP-TFI sono vulnerabili alla morte cellulare indotta da retinoidi tramite l'apoptosi mediata da Nurr77, un effetto che viene invertito dalla trasfezione del gene COUP-TFI. Nel 2006 Castillo et al. ha pubblicato i risultati di uno studio di sei mesi che ha randomizzato 44 cani con malattia di Cushing a un agonista RXR (acido retinoico 9-cis) o a ketoconazolo. La terapia con agonisti RXR ha superato il ketoconazolo per tutti gli endpoint, con conseguente normalizzazione dei livelli di ACTH e cortisolo nel 100% dei soggetti che hanno completato lo studio e miglioramento della morbilità e della mortalità. Tutti i cani trattati con l'agonista RXR sono rimasti in remissione per la durata del follow-up post-trattamento da 6 a 12 mesi.

Questo studio pilota comporterà il ricovero presso il nostro Centro di ricerca clinica generale per 5 giorni prima della chirurgia transfenoidale programmata. Durante i cinque giorni dello studio ogni individuo riceverà il bexarotene RXR-agonista alla dose approvata dalla FDA di 300 mg/m2/giorno. Segni e sintomi clinici di insufficienza surrenalica acuta saranno monitorati di routine durante ogni periodo di 24 ore. Verranno eseguite analisi biochimiche al basale e due volte al giorno per ACTH e cortisolo. La raccolta delle urine delle 24 ore per il cortisolo sarà ottenuta prima del trattamento e nelle ultime 24 ore di trattamento. L'analisi di sicurezza del laboratorio includerà pannelli metabolici seriali completi per monitorare la funzionalità epatica e renale, emocromo completo per monitorare la neutropenia, nonché studi sulla funzionalità tiroidea per monitorare l'ipotiroidismo centrale che può svilupparsi con la terapia.