Preoperatieve behandeling met bexaroteen voor de ziekte van Cushing

De ziekte van Cushing verwijst naar een aandoening van glucocorticoïde-overmaat veroorzaakt door een adrenocorticotroop hormoon (ACTH) producerende hypofysetumor, die 10-15% van alle hypofysetumoren vertegenwoordigt. De meeste corticotrofe tumoren zijn microadenomen op het moment van diagnose, en nauwkeurige chirurgische en histologische identificatie van deze tumoren kan een uitdaging zijn. ACTH wordt geproduceerd in corticotrofe cellen in de hypofysevoorkwab via de voorloper pro-opiomelanocortine (POMC). In zowel fysiologische als pathologische omstandigheden wordt de promotor voor POMC gereguleerd door meerdere transcriptiefactoren, waaronder AP-1 en Nurr77. Van retinoïnezuur is aangetoond dat het de activering van de POMC-promoter in corticotrofe tumorcelkweek remt via verstoring van Nurr77-transcriptieactiviteit. De expressie van de nucleaire weesreceptor genaamd kip ovalbumine stroomopwaartse promotor-transcriptiefactor I (COUP-TFI) antagoneert retinoïnezuursignalering, en er is gemeld dat deze aanwezig is in normale corticotrofe cellen, maar in weefselkweekstudies ontbreekt het aan adenomateuze corticotrofe cellen. Door de retrospectieve analyse van 34 humane corticotrofe tumoren hebben we een consistent gebrek aan COUP-TFI aangetoond in 100% van de microadenomen die niet zichtbaar waren, of minder dan 5 millimeter gemeten door preoperatieve MRI. In totaal vertoonde 85% van alle bestudeerde tumoren de afwezigheid van COUP-TFI. Gebaseerd op in vitro gegevens van corticotrofe tumoren bij ratten en mensen, zijn cellen zonder COUP-TFI kwetsbaar voor door retinoïden geïnduceerde celdood via Nurr77-gemedieerde apoptose, een effect dat wordt omgekeerd door COUP-TFI-gentransfectie. In 2006 hebben Castillo et al. publiceerde de resultaten van een proef van zes maanden waarbij 44 honden met de ziekte van Cushing werden gerandomiseerd naar een RXR-agonist (9-cis-retinoïnezuur) of naar ketoconazol. RXR-agonisttherapie presteerde beter dan ketoconazol voor alle eindpunten, wat resulteerde in normalisatie van ACTH- en cortisolspiegels bij 100% van de proefpersonen die het onderzoek voltooiden, en verbeterde morbiditeit en mortaliteit. Alle honden die met de RXR-agonist werden behandeld, bleven in remissie gedurende de follow-up van 6 tot 12 maanden na de behandeling.

Bij deze pilotstudie wordt een patiënt opgenomen in ons General Clinical Research Center gedurende 5 dagen voorafgaand aan de geplande transsfenoïdale operatie. Gedurende de vijf dagen van de studie krijgt elk individu de RXR-agonist bexaroteen in de door de FDA goedgekeurde dosis van 300 mg/m2/dag. Klinische tekenen en symptomen van acute bijnierinsufficiëntie zullen gedurende elke periode van 24 uur routinematig worden gecontroleerd. Baseline en tweemaal daagse biochemische analyse voor ACTH en cortisol zullen worden uitgevoerd. Voor de behandeling en in de laatste 24 uur van de behandeling wordt 24 uur per dag urine verzameld voor cortisol. De veiligheidsanalyse in het laboratorium omvat seriële uitgebreide metabolische panels om de lever- en nierfunctie te controleren, het volledige bloedbeeld om te controleren op neutropenie, evenals onderzoeken naar de schildklierfunctie om te controleren op centrale hypothyreoïdie die zich met therapie kan ontwikkelen.