Præoperativ Bexaroten-behandling for Cushings sygdom

Cushings sygdom refererer til en tilstand af glukokortikoidoverskud forårsaget af et adrenokortikotropt hormon (ACTH) producerende hypofysetumor, som tegner sig for 10-15% af alle hypofysetumorer. Størstedelen af ​​corticotrofe tumorer er mikroadenomer på diagnosetidspunktet, og nøjagtig kirurgisk og histologisk identifikation af disse tumorer kan være udfordrende. ACTH produceres i corticotroph-celler i den forreste hypofyse via precursoren pro-opiomelanocortin (POMC). I både fysiologiske og patologiske tilstande reguleres promotoren for POMC af flere transkriptionsfaktorer, som inkluderer AP-1 og Nurr77. Retinsyre har vist sig at hæmme aktivering af POMC-promotoren i corticotroph tumorcellekultur via forstyrrelse af Nurr77 transkriptionel aktivitet. Ekspressionen af ​​den orphan nukleare receptor kaldet kyllinge-ovalbumin opstrøms promotor-transkriptionsfaktor I (COUP-TFI) antagoniserer retinsyresignalering og er blevet rapporteret at være til stede i normale corticotroph-celler, men mangler i adenomatøse corticotroph-celler i vævskulturundersøgelser. Gennem den retrospektive analyse af 34 humane corticotrofe tumorer har vi påvist en konsekvent mangel på COUP-TFI i 100 % af mikroadenomerne, der ikke var synlige eller målt mindre end 5 millimeter ved præoperativ MR. I alt viste 85 % af alle undersøgte tumorer fravær af COUP-TFI. Baseret på in vitro-data fra rotte- og humane corticotroph-tumorer er celler, der mangler COUP-TFI, sårbare over for retinoid-induceret celledød via Nurr77-medieret apoptose, en effekt, der vendes af COUP-TFI-gentransfektion. I 2006, Castillo et al. offentliggjort resultaterne af et seks måneders forsøg, som randomiserede 44 hunde med Cushings sygdom til en RXR-agonist (9-cis-retinsyre) eller til ketoconazol. RXR-agonistbehandling overgik ketoconazol for alle endepunkter, hvilket resulterede i normalisering af ACTH- og cortisolniveauer hos 100 % af forsøgspersonerne, der fuldførte undersøgelsen, og forbedret morbiditet og dødelighed. Alle hunde behandlet med RXR-agonisten forblev i remission i varigheden af ​​6 til 12 måneders efterbehandlingsopfølgning.

Denne pilotundersøgelse vil involvere indlæggelse på vores generelle kliniske forskningscenter i 5 dage før planlagt transsphenoid kirurgi. I løbet af undersøgelsens fem dage vil hver person modtage RXR-agonisten bexaroten i den FDA-godkendte dosis på 300 mg/m2/dag. Kliniske tegn og symptomer på akut binyrebarkinsufficiens vil blive overvåget rutinemæssigt gennem hver 24-timers periode. Der vil blive udført baseline og to gange dagligt biokemisk analyse for ACTH og cortisol. 24-timers urinopsamling for cortisol vil blive opnået før-behandling og i de sidste 24-timers behandling. Laboratoriesikkerhedsanalyse vil omfatte serielle omfattende metaboliske paneler til overvågning af lever- og nyrefunktion, fuldstændig blodtælling til overvågning af neutropeni, samt undersøgelser af skjoldbruskkirtelfunktion til overvågning af central hypothyroidisme, som kan udvikle sig med behandlingen.