Preoperativ bexarotenbehandling för Cushings sjukdom

Cushings sjukdom hänvisar till ett tillstånd av glukokortikoidöverskott orsakat av ett adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) producerande hypofystumör, som står för 10-15% av alla hypofystumörer. Majoriteten av kortikotrofa tumörer är mikroadenom vid tidpunkten för diagnos, och exakt kirurgisk och histologisk identifiering av dessa tumörer kan vara utmanande. ACTH produceras i kortikotrofa celler i den främre hypofysen via prekursorn pro-opiomelanocortin (POMC). I både fysiologiska och patologiska tillstånd regleras promotorn för POMC av flera transkriptionsfaktorer som inkluderar AP-1 och Nurr77. Retinsyra har visat sig hämma aktivering av POMC-promotorn i kortikotroftumörcellkultur via störning av Nurr77-transkriptionsaktivitet. Uttrycket av den föräldralösa nukleära receptorn benämnd kyckling-ovalbumin uppströms promotor-transkriptionsfaktor I (COUP-TFI) antagoniserar retinsyrasignalering och har rapporterats vara närvarande i normala kortikotrofa celler, men saknas i adenomatösa kortikotrofa celler i vävnadsodlingsstudier. Genom den retrospektiva analysen av 34 humana kortikotroftumörer har vi visat en konsekvent brist på COUP-TFI i 100 % av mikroadenomen som inte var synliga, eller uppmätt mindre än 5 millimeter med preoperativ MRT. Totalt visade 85 % av alla studerade tumörer frånvaro av COUP-TFI. Baserat på in vitro-data från råtta och mänskliga kortikotroftumörer, är celler som saknar COUP-TFI sårbara för retinoid-inducerad celldöd via Nurr77-medierad apoptos, en effekt som vänds av COUP-TFI-gentransfektion. År 2006, Castillo et al. publicerade resultaten av en sexmånaders studie som randomiserade 44 hundar med Cushings sjukdom till en RXR-agonist (9-cis retinsyra) eller till ketokonazol. Behandling med RXR-agonister överträffade ketokonazol för alla effektmått, vilket resulterade i normalisering av ACTH- och kortisolnivåer hos 100 % av försökspersonerna som slutförde studien, och förbättrad sjuklighet och mortalitet. Alla hundar som behandlats med RXR-agonisten förblev i remission under 6 till 12 månaders uppföljning efter behandling.

Denna pilotstudie kommer att involvera slutenvård till vårt General Clinical Research Center i 5 dagar före planerad transsfenoidal operation. Under studiens fem dagar kommer varje individ att få RXR-agonisten bexaroten i den FDA-godkända dosen på 300 mg/m2/dag. Kliniska tecken och symtom på akut binjurebarksvikt kommer att övervakas rutinmässigt under varje 24-timmarsperiod. Baslinje och biokemisk analys två gånger dagligen för ACTH och kortisol kommer att utföras. 24-timmars urinuppsamling för kortisol kommer att erhållas förbehandling och under de sista 24 timmarna av behandlingen. Laboratoriesäkerhetsanalyser kommer att omfatta seriella omfattande metaboliska paneler för att övervaka lever- och njurfunktion, fullständigt blodvärde för att övervaka neutropeni, samt studier av sköldkörtelfunktioner för att övervaka central hypotyreos som kan utvecklas med terapi.