Tratamiento preoperatorio con bexaroteno para la enfermedad de Cushing

La enfermedad de Cushing se refiere a una condición de exceso de glucocorticoides causada por un tumor hipofisario productor de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que representa el 10-15% de todos los tumores hipofisarios. La mayoría de los tumores corticotropos son microadenomas en el momento del diagnóstico, y la identificación quirúrgica e histológica precisa de estos tumores puede ser un desafío. La ACTH se produce en las células corticotropas dentro de la hipófisis anterior a través del precursor pro-opiomelanocortina (POMC). Tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, el promotor de POMC está regulado por múltiples factores de transcripción que incluyen AP-1 y Nurr77. Se ha demostrado que el ácido retinoico inhibe la activación del promotor POMC en cultivos de células tumorales corticotropas a través de la interrupción de la actividad transcripcional de Nurr77. La expresión del receptor nuclear huérfano denominado ovoalbúmina de pollo upstream promotor-transcription factor I (COUP-TFI) antagoniza la señalización del ácido retinoico y se ha informado que está presente en las células corticotrofas normales, pero carece de células corticotrofas adenomatosas en estudios de cultivo de tejidos. A través del análisis retrospectivo de 34 tumores corticotropos humanos, hemos demostrado una falta constante de COUP-TFI en el 100 % de los microadenomas que no eran visibles o medían menos de 5 milímetros en la resonancia magnética preoperatoria. En total, el 85% de todos los tumores estudiados mostraron ausencia de COUP-TFI. Según los datos in vitro de tumores corticotrofos humanos y de rata, las células que carecen de COUP-TFI son vulnerables a la muerte celular inducida por retinoides a través de la apoptosis mediada por Nurr77, un efecto que se revierte mediante la transfección del gen COUP-TFI. En 2006, Castillo et al. publicaron los resultados de un ensayo de seis meses que aleatorizó a 44 perros con enfermedad de Cushing a un agonista de RXR (ácido 9-cis retinoico) o a ketoconazol. La terapia con agonistas de RXR superó al ketoconazol en todos los criterios de valoración, lo que resultó en la normalización de los niveles de ACTH y cortisol en el 100 % de los sujetos que completaron el estudio y mejoró la morbilidad y la mortalidad. Todos los perros tratados con el agonista de RXR permanecieron en remisión durante los 6 a 12 meses de seguimiento posterior al tratamiento.

Este estudio piloto implicará la admisión de pacientes hospitalizados en nuestro Centro de Investigación Clínica General durante 5 días antes de la cirugía transesfenoidal programada. Durante los cinco días del estudio, cada individuo recibirá el bexaroteno agonista de RXR en la dosis aprobada por la FDA de 300 mg/m2/día. Los signos y síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal aguda se controlarán de forma rutinaria durante cada período de 24 horas. Se realizarán análisis bioquímicos de referencia y dos veces al día para ACTH y cortisol. La recolección de orina de 24 horas para el cortisol se obtendrá antes del tratamiento y en las últimas 24 horas del tratamiento. El análisis de seguridad de laboratorio incluirá paneles metabólicos completos en serie para controlar la función hepática y renal, hemograma completo para controlar la neutropenia, así como estudios de la función tiroidea para controlar el hipotiroidismo central que puede desarrollarse con la terapia.