Leikkausta edeltävä beksaroteenihoito Cushingin taudin hoitoon

Cushingin tauti viittaa glukokortikoidiylimäärään, jonka aiheuttaa adrenokortikotrooppista hormonia (ACTH) tuottava aivolisäkekasvain, joka muodostaa 10-15 % kaikista aivolisäkkeen kasvaimista. Suurin osa kortikotrofisista kasvaimista on diagnoosihetkellä mikroadenoomia, ja näiden kasvainten tarkka kirurginen ja histologinen tunnistaminen voi olla haastavaa. ACTH:ta tuotetaan kortikotrofisoluissa aivolisäkkeen etuosassa pro-opiomelanokortiinin (POMC) esiasteella. Sekä fysiologisissa että patologisissa olosuhteissa POMC:n promoottoria säätelevät useat transkriptiotekijät, joihin kuuluvat AP-1 ja Nurr77. Retinoiinihapon on osoitettu estävän POMC-promoottorin aktivaatiota kortikotrofin kasvainsoluviljelmässä häiritsemällä Nurr77:n transkriptioaktiivisuutta. Kanan ovalbumiinin ylävirran promoottori-transkriptiotekijä I (COUP-TFI) -nimisen orvon tumareseptorin ilmentyminen antagonisoi retinoiinihapposignalointia, ja sen on raportoitu esiintyvän normaaleissa kortikotrofisoluissa, mutta kudosviljelytutkimuksissa sen on raportoitu puuttuvan adenomatoottisista kortikotrofisoluista. 34 ihmisen kortikotrofin kasvaimen retrospektiivisen analyysin avulla olemme osoittaneet COUP-TFI:n jatkuvan puutteen 100 %:ssa mikroadenoomista, jotka eivät olleet näkyvissä tai jotka mitattiin alle 5 millimetriä preoperatiivisella MRI:llä. Kaiken kaikkiaan 85 % kaikista tutkituista kasvaimista osoitti COUP-TFI:n puuttumista. Rotan ja ihmisen kortikotrofin kasvaimista saatujen in vitro -tietojen perusteella solut, joista puuttuu COUP-TFI, ovat herkkiä retinoidien aiheuttamalle solukuolemmalle Nurr77-välitteisen apoptoosin kautta. COUP-TFI-geenitransfektio kumoaa tämän vaikutuksen. Vuonna 2006 Castillo et al. julkaisi tulokset kuuden kuukauden tutkimuksesta, jossa satunnaistettiin 44 Cushingin tautia sairastavaa koiraa RXR-agonistiin (9-cis-retinoiinihappo) tai ketokonatsoliin. RXR-agonistihoito suoritti ketokonatsolin kaikissa päätepisteissä, mikä johti ACTH- ja kortisolitasojen normalisoitumiseen 100 %:lla tutkimuksen loppuun saaneista koehenkilöistä ja paransi sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Kaikki RXR-agonistilla hoidetut koirat pysyivät remissiossa 6-12 kuukauden hoidon jälkeisen seurannan ajan.

Tämä pilottitutkimus sisältää sairaalahoidon yleiseen kliiniseen tutkimuskeskukseemme 5 päivää ennen suunniteltua transsfenoidaalista leikkausta. Viiden tutkimuspäivän aikana jokainen henkilö saa RXR-agonisti beksaroteenia FDA:n hyväksymällä annoksella 300 mg/m2/vrk. Akuutin lisämunuaisen vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä ja oireita seurataan rutiininomaisesti jokaisen 24 tunnin ajan. ACTH:n ja kortisolin biokemiallinen analyysi tehdään lähtötilanteessa ja kahdesti päivässä. 24 tunnin virtsankeräys kortisolia varten hankitaan ennen hoitoa ja viimeisen 24 tunnin aikana. Laboratorioturvallisuusanalyysi sisältää sarjan kattavat aineenvaihduntapaneelit maksan ja munuaisten toiminnan seuraamiseksi, täydellisen verenkuvan neutropenian seuraamiseksi sekä kilpirauhasen toimintatutkimukset hoidon myötä mahdollisesti kehittyvän keskushermoston hypotyreoosin seuraamiseksi.