Tratamento pré-operatório com bexaroteno para doença de Cushing

A doença de Cushing refere-se a uma condição de excesso de glicocorticóides causada por um tumor hipofisário produtor de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que representa 10-15% de todos os tumores hipofisários. A maioria dos tumores corticotróficos são microadenomas no momento do diagnóstico, e a identificação cirúrgica e histológica precisa desses tumores pode ser um desafio. O ACTH é produzido nas células corticotróficas da hipófise anterior por meio do precursor pró-opiomelanocortina (POMC). Tanto em condições fisiológicas quanto patológicas, o promotor de POMC é regulado por múltiplos fatores de transcrição que incluem AP-1 e Nurr77. Foi demonstrado que o ácido retinóico inibe a ativação do promotor POMC na cultura de células tumorais corticotróficas por meio da interrupção da atividade transcricional de Nurr77. A expressão do receptor nuclear órfão denominado fator I de transcrição do promotor a montante da ovalbumina de galinha (COUP-TFI) antagoniza a sinalização do ácido retinóico e foi relatado que está presente em células corticotróficas normais, mas ausente em células corticotróficas adenomatosas em estudos de cultura de tecidos. Através da análise retrospectiva de 34 tumores corticotróficos humanos, demonstramos uma ausência consistente de COUP-TFI em 100% dos microadenomas que não eram visíveis ou medidos com menos de 5 milímetros por ressonância magnética pré-operatória. No total, 85% de todos os tumores estudados apresentaram ausência de COUP-TFI. Com base em dados in vitro de tumores corticotróficos de ratos e humanos, as células sem COUP-TFI são vulneráveis ​​à morte celular induzida por retinóide via apoptose mediada por Nurr77, um efeito que é revertido pela transfecção do gene COUP-TFI. Em 2006, Castillo et al. publicaram os resultados de um estudo de seis meses que randomizou 44 cães com doença de Cushing para um agonista RXR (ácido 9-cis retinóico) ou cetoconazol. A terapia com agonista RXR superou o cetoconazol em todos os desfechos, resultando na normalização dos níveis de ACTH e cortisol em 100% dos indivíduos que completaram o estudo e melhor morbidade e mortalidade. Todos os cães tratados com o agonista RXR permaneceram em remissão durante o acompanhamento pós-tratamento de 6 a 12 meses.

Este estudo piloto envolverá internação em nosso Centro de Pesquisa Clínica Geral por 5 dias antes da cirurgia transesfenoidal programada. Durante os cinco dias do estudo, cada indivíduo receberá o agonista RXR bexaroteno na dose aprovada pela FDA de 300 mg/m2/dia. Sinais e sintomas clínicos de insuficiência adrenal aguda serão monitorados rotineiramente ao longo de cada período de 24 horas. Análises bioquímicas basais e duas vezes ao dia para ACTH e cortisol serão realizadas. A coleta de urina de 24 horas para cortisol será obtida pré-tratamento e nas últimas 24 horas de tratamento. A análise de segurança laboratorial incluirá painéis metabólicos abrangentes em série para monitorar a função hepática e renal, hemograma completo para monitorar neutropenia, bem como estudos da função tireoidiana para monitorar o hipotireoidismo central que pode se desenvolver com a terapia.