Preoperativ Bexarotene-behandling for Cushings sykdom

Cushings sykdom refererer til en tilstand med glukokortikoidoverskudd forårsaket av et adrenokortikotropt hormon (ACTH) som produserer hypofysetumor, som utgjør 10-15 % av alle hypofysetumorer. Flertallet av kortikotrofe svulster er mikroadenomer på diagnosetidspunktet, og nøyaktig kirurgisk og histologisk identifikasjon av disse svulstene kan være utfordrende. ACTH produseres i kortikotrofe celler i den fremre hypofysen via forløperen pro-opiomelanocortin (POMC). I både fysiologiske og patologiske tilstander er promoteren for POMC regulert av flere transkripsjonsfaktorer som inkluderer AP-1 og Nurr77. Retinsyre har vist seg å hemme aktivering av POMC-promotoren i kortikotrof tumorcellekultur via forstyrrelse av Nurr77-transkripsjonell aktivitet. Uttrykket av den orphan nukleære reseptoren kalt kylling ovalbumin oppstrøms promoter-transkripsjonsfaktor I (COUP-TFI) antagoniserer retinsyresignalering, og har blitt rapportert å være tilstede i normale kortikotrofe celler, men mangler adenomatøse kortikotrofe celler i vevskulturstudier. Gjennom retrospektiv analyse av 34 humane kortikotrofe svulster har vi vist en konsistent mangel på COUP-TFI i 100 % av mikroadenomene som ikke var synlige, eller målt mindre enn 5 millimeter ved preoperativ MR. Totalt viste 85 % av alle svulster som ble studert fravær av COUP-TFI. Basert på in vitro-data fra rotte- og humane kortikotrofe svulster, er celler som mangler COUP-TFI sårbare for retinoid-indusert celledød via Nurr77-mediert apoptose, en effekt som reverseres av COUP-TFI-gentransfeksjon. I 2006, Castillo et al. publiserte resultatene av en seks måneder lang studie som randomiserte 44 hunder med Cushings sykdom til en RXR-agonist (9-cis retinsyre), eller til ketokonazol. RXR-agonistbehandling overgikk ketokonazol for alle endepunkter, noe som resulterte i normalisering av ACTH- og kortisolnivåer hos 100 % av forsøkspersonene som fullførte studien, og forbedret sykelighet og dødelighet. Alle hundene behandlet med RXR-agonisten forble i remisjon i løpet av 6 til 12 måneders oppfølging etter behandling.

Denne pilotstudien vil involvere innleggelse på innleggelse på vårt generelle kliniske forskningssenter i 5 dager før planlagt transsfenoid kirurgi. I løpet av de fem dagene av studien vil hvert individ motta RXR-agonisten bexarotene i en FDA-godkjent dose på 300 mg/m2/dag. Kliniske tegn og symptomer på akutt binyrebarksvikt vil bli overvåket rutinemessig gjennom hver 24-timers periode. Baseline og to ganger daglig biokjemisk analyse for ACTH og kortisol vil bli utført. 24-timers urinsamling for kortisol vil bli oppnådd før behandling og i løpet av de siste 24 timene av behandlingen. Laboratoriesikkerhetsanalyse vil inkludere seriemessige omfattende metabolske paneler for å overvåke lever- og nyrefunksjon, fullstendig blodtelling for å overvåke for nøytropeni, samt skjoldbruskkjertelfunksjonsstudier for å overvåke for sentral hypotyreose som kan utvikle seg med terapi.