Geny, fibrinolýza a endoteliální dysfunkce – dialýza Cíl 3

Ve Spojených státech ročně podstoupí hemodialýzu více než 400 000 jedinců s chronickým onemocněním ledvin. Aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění je hlavní příčinou mortality u těchto pacientů. Konvenční rizikové faktory onemocnění koronárních tepen (CAD) dostatečně nevysvětlují tuto zvýšenou mortalitu, zatímco biomarker oxidačního stresu a zánětu koreluje s klinickými výsledky. I při použití biokompatibilních membrán hemodialýza indukuje systémovou zánětlivou reakci charakterizovanou aktivací komplementu, aktivací leukocytů a tvorbou reaktivních forem kyslíku a cytokinů. Oxidační stres a zánět podporují endoteliální dysfunkci, prediktor aterosklerotických kardiovaskulárních příhod.

Účelem studie je otestovat hypotézu, že inhibice enzymu konvertujícího angiotenzin a blokáda receptoru pro angiotenzin se liší ve svých dlouhodobých účincích na biomarkery fibrinolýzy, oxidačního stresu, zánětu a na tloušťku karotidové intimy-media (IMT), prediktor kardiovaskulárních onemocnění. příhod, u pacientů s chronickým onemocněním ledvin podstupujících udržovací hemodialýzu.

Endogenní bradykinin (BK) přispívá k hypotenznímu a profibrinolytickému účinku ACE inhibitorů. Bylo zjištěno, že endogenní BK přispívá k vazodilatačním účinkům akutní a chronické inhibice ACE. Studie zjistily, že BK stimuluje uvolňování aktivátoru plasminogenu ve vaskulární tkáni (t-PA) prostřednictvím dráhy nezávislé na BK B2 receptoru, na oxidu dusnatém (NO) a cyklooxygenáze. Hemodialyzovaní pacienti vykazují endoteliální dysfunkci. Data naznačují, že uvolňování t-PA může být oslabeno během stimulace endogenního kalikrein-kininového systému hemodialýzou.

Intraarteriální infuze BK zvyšuje vaskulární uvolňování F2-isoprostanů, markerů oxidačního stresu, infuze BK také zvyšují čisté uvolňování zánětlivého cytokinu interleukinu-6 (IL-6). Předběžné údaje zvyšují možnost, že aktivace endogenního kalikrein-kininového systému během dialýzy by mohla podporovat zánět u jedinců s chronickým onemocněním ledvin, kteří jsou léčeni ACE inhibitorem.

Kardiopulmonální bypass aktivuje endogenní kalikrein-kininový systém a způsobuje systémovou zánětlivou odpověď. Stejně jako hemodialýza aktivuje kardiopulmonální bypass endogenní systém kalikrein-kinin, čímž se zvyšují koncentrace BK. U kuřáků, kteří jako hemodialyzovaní pacienti vykazují endoteliální dysfunkci, byla odpověď t-PA na BK oslabena během kardiopulmonálního bypassu.

Inhibice ACE zvyšuje fibrinolýzu a snižuje zánět po kardiopulmonálním bypassu. V současné době se studuje krátkodobý účinek jak inhibice ACE, tak receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1) na markery fibrinolýzy a zánětu během dialýzy.

Koncentrace cirkulujícího BK jsou během hemodialýzy zvýšeny u jedinců léčených ACE inhibitory ve srovnání s těmi, kteří jsou léčeni blokátorem receptoru AT1.

Blokáda bradykininového receptoru a fibrinolytická a zánětlivá odpověď na hemodialýzu. Předpokládá se, že u jedinců s CAD bude odpověď t-PA na hemodialýzu otupena ve srovnání s odpovědí naměřenou u jedinců bez průkazu CAD, zatímco zánětlivá odpověď bude podobná nebo zesílená.