Gene, Fibrinolyse und endotheliale Dysfunktion – Dialyseziel 3

In den Vereinigten Staaten unterziehen sich jedes Jahr mehr als 400.000 Menschen mit chronischer Nierenerkrankung einer Hämodialyse. Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache bei diesen Patienten. Herkömmliche Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit (KHK) erklären diese erhöhte Mortalität nicht ausreichend, wohingegen Biomarker für oxidativen Stress und Entzündungen mit klinischen Ergebnissen korrelieren. Selbst bei Verwendung biokompatibler Membranen induziert die Hämodialyse eine systemische Entzündungsreaktion, die durch Komplementaktivierung, Leukozytenaktivierung und die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies und Zytokine gekennzeichnet ist. Oxidativer Stress und Entzündungen fördern eine endotheliale Dysfunktion, ein Prädiktor für atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse.

Der Zweck der Studie besteht darin, die Hypothese zu testen, dass die Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms und die Blockade des Angiotensin-Rezeptors sich in ihren langfristigen Auswirkungen auf Biomarker für Fibrinolyse, oxidativen Stress, Entzündung und auf die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader (IMT), einen Prädiktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, unterscheiden Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die sich einer Erhaltungshämodialyse unterziehen.

Endogenes Bradykinin (BK) trägt zur blutdrucksenkenden und profibrinolytischen Wirkung von ACE-Hemmern bei. Es wurde festgestellt, dass endogenes BK zur gefäßerweiternden Wirkung der akuten und chronischen ACE-Hemmung beiträgt. Studien haben ergeben, dass BK die Freisetzung von Plasminogenaktivator (t-PA) im Gefäßgewebe über einen BK-B2-Rezeptor-abhängigen, Stickoxid (NO)- und Cyclooxygenase-unabhängigen Weg stimuliert. Hämodialysepatienten weisen eine endotheliale Dysfunktion auf. Daten deuten darauf hin, dass die t-PA-Freisetzung während der Stimulation des endogenen Kallikrein-Kinin-Systems durch Hämodialyse abgeschwächt sein kann.

Die intraarterielle Infusion von BK erhöht die vaskuläre Freisetzung von F2-Isoprostanen, Markern für oxidativen Stress. BK-Infusionen erhöhen auch die Nettofreisetzung des entzündlichen Zytokins Interleukin-6 (IL-6). Vorläufige Daten legen die Möglichkeit nahe, dass die Aktivierung des endogenen Kallikrein-Kinin-Systems während der Dialyse Entzündungen bei Personen mit chronischer Nierenerkrankung fördern könnte, die mit einem ACE-Hemmer behandelt werden.

Der kardiopulmonale Bypass aktiviert das endogene Kallikrein-Kinin-System und löst eine systemische Entzündungsreaktion aus. Ebenso wie die Hämodialyse aktiviert der kardiopulmonale Bypass das endogene Kallikrein-Kinin-System und erhöht so die BK-Konzentration. Bei Rauchern, die wie Hämodialysepatienten eine endotheliale Dysfunktion aufweisen, war die t-PA-Reaktion auf BK während des kardiopulmonalen Bypasses abgeschwächt.

Die ACE-Hemmung verstärkt die Fibrinolyse und verringert die Entzündung nach einem kardiopulmonalen Bypass. Die kurzfristige Wirkung sowohl der ACE-Hemmung als auch der Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptoren (AT1) auf Marker für Fibrinolyse und Entzündung während der Dialyse wird derzeit untersucht.

Die zirkulierenden BK-Konzentrationen sind während der Hämodialyse bei Personen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, im Vergleich zu Personen, die mit einem AT1-Rezeptorblocker behandelt werden, erhöht.

Blockade des Bradykinin-Rezeptors und die fibrinolytische und entzündliche Reaktion auf die Hämodialyse. Es wird angenommen, dass bei Patienten mit CAD die t-PA-Reaktion auf die Hämodialyse im Vergleich zu der bei Patienten ohne Anzeichen von CAD gemessenen abgeschwächt wird, wohingegen die Entzündungsreaktion ähnlich oder verstärkt sein wird.