Genes, Fibrinólisis y Disfunción Endotelial - Diálisis Objetivo 3

Más de 400 000 personas con enfermedad renal crónica se someten a hemodiálisis cada año en los Estados Unidos. La enfermedad cardiovascular aterosclerótica es la principal causa de mortalidad en estos pacientes. Los factores de riesgo convencionales para la enfermedad arterial coronaria (EAC) no explican adecuadamente este aumento de la mortalidad, mientras que los biomarcadores de estrés oxidativo e inflamación se correlacionan con los resultados clínicos. Incluso con el uso de membranas biocompatibles, la hemodiálisis induce una reacción inflamatoria sistémica caracterizada por la activación del complemento, la activación de leucocitos y la generación de especies reactivas de oxígeno y citocinas. El estrés oxidativo y la inflamación promueven la disfunción endotelial, un predictor de eventos cardiovasculares ateroscleróticos.

El propósito del estudio es probar la hipótesis de que la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina y el bloqueo del receptor de angiotensina difieren en sus efectos a largo plazo sobre los biomarcadores de fibrinólisis, estrés oxidativo, inflamación y sobre el espesor de la íntima-media carotídea (IMT), un predictor de enfermedad cardiovascular. eventos, en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis de mantenimiento.

La bradiquinina endógena (BK) contribuye a los efectos hipotensores y profibrinolíticos de los inhibidores de la ECA. Se ha determinado que la BK endógena contribuye a los efectos vasodilatadores de la inhibición aguda y crónica de la ECA. Los estudios han encontrado que BK estimula la liberación del activador del plasminógeno del tejido vascular (t-PA) a través de una vía independiente de ciclooxigenasa y óxido nítrico (NO) dependiente del receptor BK B2. Los pacientes de hemodiálisis demuestran disfunción endotelial. Los datos sugieren que la liberación de t-PA puede atenuarse durante la estimulación del sistema calicreína-cinina endógeno mediante hemodiálisis.

La infusión intraarterial de BK aumenta la liberación vascular de isoprostanos F2, marcadores de estrés oxidativo. Las infusiones de BK también aumentan la liberación neta de la citocina inflamatoria interleucina-6 (IL-6). Los datos preliminares plantean la posibilidad de que la activación del sistema calicreína-cinina endógeno durante la diálisis podría promover la inflamación en personas con enfermedad renal crónica que reciben tratamiento con un inhibidor de la ECA.

El bypass cardiopulmonar activa el sistema calicreína-cinina endógeno y provoca una respuesta inflamatoria sistémica. Al igual que la hemodiálisis, la circulación extracorpórea activa el sistema calicreína-cinina endógeno, aumentando las concentraciones de BK. En los fumadores, que al igual que los pacientes en hemodiálisis presentan disfunción endotelial, la respuesta del t-PA a la BK se atenuó durante la circulación extracorpórea.

La inhibición de la ECA mejora la fibrinólisis y disminuye la inflamación después de la circulación extracorpórea. Actualmente se está estudiando el efecto a corto plazo de la inhibición de la ECA y de los receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1) sobre los marcadores de fibrinólisis e inflamación durante la diálisis.

Las concentraciones circulantes de BK aumentan durante la hemodiálisis en individuos tratados con inhibidores de la ECA en comparación con aquellos tratados con un bloqueador del receptor AT1.

Bloqueo del receptor de bradiquinina y la respuesta fibrinolítica e inflamatoria a la hemodiálisis. Se supone que en sujetos con CAD, la respuesta del t-PA a la hemodiálisis será atenuada en comparación con la medida en sujetos sin evidencia de CAD, mientras que la respuesta inflamatoria será similar o mejorada.