Gener, fibrinolyse og endoteldysfunksjon - Dialysemål 3

Mer enn 400 000 personer med kronisk nyresykdom gjennomgår hemodialyse hvert år i USA. Aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom er den viktigste årsaken til dødelighet hos disse pasientene. Konvensjonelle risikofaktorer for koronararteriesykdom (CAD) forklarer ikke denne økte dødeligheten tilstrekkelig, mens biomarkører for oksidativt stress og betennelse korrelerer med kliniske utfall. Selv med bruk av biokompatible membraner induserer hemodialyse en systemisk inflammatorisk reaksjon preget av komplementaktivering, leukocyttaktivering og generering av reaktive oksygenarter og cytokiner. Oksidativt stress og betennelse fremmer endotelial dysfunksjon, en prediktor for aterosklerotiske kardiovaskulære hendelser.

Hensikten med studien er å teste hypotesen om at angiotensin-konverterende enzymhemming og angiotensinreseptorblokkade er forskjellige i deres langsiktige effekter på biomarkører for fibrinolyse, oksidativt stress, betennelse og på carotis intima-media tykkelse (IMT), en prediktor for kardiovaskulær hendelser hos pasienter med kronisk nyresykdom som gjennomgår vedlikeholdshemodialyse.

Endogent Bradykinin (BK) bidrar til de hypotensive og pro-fibrinolytiske effektene av ACE-hemmere. Det er fastslått at endogen BK bidrar til de vasodilatoriske effektene av akutt og kronisk ACE-hemming. Studier har funnet at BK stimulerer frigjøring av vaskulær vevsplasminogenaktivator (t-PA) gjennom en BK B2-reseptoravhengig, nitrogenoksid (NO) og cyklooksygenase-uavhengig vei. Hemodialysepasienter viser endotelial dysfunksjon. Data tyder på at t-PA-frigjøring kan dempes under stimulering av det endogene kallikrein-kinin-systemet ved hemodialyse.

Intraarteriell infusjon av BK øker vaskulær frigjøring av F2-isoprostaner, markører for oksidativt stress, BK-infusjoner øker også nettofrigjøring av det inflammatoriske cytokinet interleukin-6 (IL-6). Foreløpige data øker muligheten for at aktivering av det endogene kallikrein-kinin-systemet under dialyse kan fremme betennelse hos personer med kronisk nyresykdom som behandles med en ACE-hemmer.

Kardiopulmonal bypass aktiverer det endogene kallikrein-kinin-systemet og forårsaker en systemisk inflammatorisk respons. I likhet med hemodialyse aktiverer kardiopulmonal bypass det endogene kallikrein-kinin-systemet, og øker BK-konsentrasjonene. Hos røykere, som i likhet med hemodialysepasienter viser endotelial dysfunksjon, ble t-PA-responsen på BK svekket under kardiopulmonal bypass.

ACE-hemming øker fibrinolyse og reduserer betennelse etter kardiopulmonal bypass. Den kortsiktige effekten av både ACE-hemming og angiotensin II type 1 (AT1) reseptorer på markører for fibrinolyse og inflammasjon under dialyse studeres for tiden.

Sirkulerende BK-konsentrasjoner økes under hemodialyse hos individer behandlet med en ACE-hemmer sammenlignet med de behandlet med en AT1-reseptorblokker.

Bradykininreseptorblokkering og fibrinolytisk og inflammatorisk respons på hemodialyse. Det antas at forsøkspersoner med CAD, vil t-PA-responsen på hemodialyse bli sløvet sammenlignet med den som måles hos forsøkspersoner uten bevis på CAD, mens den inflammatoriske responsen vil være lik eller forsterket.