Geni, fibrinolisi e disfunzione endoteliale - Dialisi Obiettivo 3

Più di 400.000 persone con malattia renale cronica vengono sottoposte a emodialisi ogni anno negli Stati Uniti. La malattia cardiovascolare aterosclerotica è la principale causa di mortalità in questi pazienti. I fattori di rischio convenzionali per la malattia coronarica (CAD) non spiegano adeguatamente questo aumento della mortalità, mentre i biomarcatori dello stress ossidativo e dell'infiammazione sono correlati agli esiti clinici. Anche con l'uso di membrane biocompatibili, l'emodialisi induce una reazione infiammatoria sistemica caratterizzata da attivazione del complemento, attivazione leucocitaria e generazione di specie reattive dell'ossigeno e citochine. Lo stress ossidativo e l'infiammazione promuovono la disfunzione endoteliale, un predittore di eventi cardiovascolari aterosclerotici.

Lo scopo dello studio è quello di testare l'ipotesi che l'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina e il blocco del recettore dell'angiotensina differiscano nei loro effetti a lungo termine sui biomarcatori della fibrinolisi, dello stress ossidativo, dell'infiammazione e sullo spessore intima-media carotideo (IMT), un predittore di malattie cardiovascolari eventi, in pazienti con malattia renale cronica sottoposti a emodialisi di mantenimento.

La bradichinina endogena (BK) contribuisce agli effetti ipotensivi e profibrinolitici degli ACE-inibitori. È stato determinato che la BK endogena contribuisce agli effetti vasodilatatori dell'ACE-inibizione acuta e cronica. Gli studi hanno scoperto che BK stimola il rilascio dell'attivatore del plasminogeno del tessuto vascolare (t-PA) attraverso una via dipendente dal recettore BK B2, ossido nitrico (NO) e indipendente dalla cicloossigenasi. I pazienti in emodialisi mostrano una disfunzione endoteliale. I dati suggeriscono che il rilascio di t-PA può essere attenuato durante la stimolazione del sistema endogeno callicreina-chinina mediante emodialisi.

L'infusione intra-arteriosa di BK aumenta il rilascio vascolare di F2-isoprostani, marcatori dello stress ossidativo, le infusioni di BK aumentano anche il rilascio netto della citochina infiammatoria interleuchina-6 (IL-6). Dati preliminari sollevano la possibilità che l'attivazione del sistema endogeno callicreina-chinina durante la dialisi possa promuovere l'infiammazione in individui con malattia renale cronica trattati con un ACE-inibitore.

Il bypass cardiopolmonare attiva il sistema endogeno callicreina-chinina e provoca una risposta infiammatoria sistemica. Come l'emodialisi, il bypass cardiopolmonare attiva il sistema endogeno callicreina-chinina, aumentando le concentrazioni di BK. Nei fumatori, a cui piacciono i pazienti in emodialisi che presentano disfunzione endoteliale, la risposta t-PA a BK è stata attenuata durante il bypass cardiopolmonare.

L'inibizione dell'ACE migliora la fibrinolisi e riduce l'infiammazione dopo bypass cardiopolmonare. L'effetto a breve termine dell'inibizione dell'ACE e dei recettori dell'angiotensina II tipo 1 (AT1) sui marcatori di fibrinolisi e infiammazione durante la dialisi è attualmente oggetto di studio.

Le concentrazioni circolanti di BK sono aumentate durante l'emodialisi nei soggetti trattati con un ACE-inibitore rispetto a quelli trattati con un bloccante del recettore AT1.

Blocco del recettore della bradichinina e risposta fibrinolitica e infiammatoria all'emodialisi. Si ipotizza che nei soggetti con CAD la risposta t-PA all'emodialisi sarà attenuata rispetto a quella misurata nei soggetti senza evidenza di CAD, mentre la risposta infiammatoria sarà simile o potenziata.