Gener, fibrinolys och endoteldysfunktion - Dialysmål 3

Mer än 400 000 individer med kronisk njursjukdom genomgår hemodialys varje år i USA. Aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom är den främsta dödsorsaken hos dessa patienter. Konventionella riskfaktorer för kranskärlssjukdom (CAD) förklarar inte denna ökade dödlighet tillräckligt, medan biomarkörer för oxidativ stress och inflammation korrelerar med kliniska resultat. Även med användningen av biokompatibla membran inducerar hemodialys en systemisk inflammatorisk reaktion som kännetecknas av komplementaktivering, leukocytaktivering och generering av reaktiva syrearter och cytokiner. Oxidativ stress och inflammation främjar endotelial dysfunktion, en prediktor för aterosklerotiska kardiovaskulära händelser.

Syftet med studien är att testa hypotesen att hämning av angiotensinomvandlande enzym och blockad av angiotensinreceptorer skiljer sig i sina långtidseffekter på biomarkörer för fibrinolys, oxidativ stress, inflammation och på carotis intima-media tjocklek (IMT), en prediktor för kardiovaskulär händelser hos patienter med kronisk njursjukdom som genomgår underhållshemodialys.

Endogent Bradykinin (BK) bidrar till de hypotensiva och profibrinolytiska effekterna av ACE-hämmare. Det har fastställts att endogent BK bidrar till de vasodilaterande effekterna av akut och kronisk ACE-hämning. Studier har funnit att BK stimulerar frisättning av vaskulär vävnadsplasminogenaktivator (t-PA) genom en BK B2-receptorberoende, kväveoxid (NO) och cyklooxygenasoberoende väg. Hemodialyspatienter uppvisar endotelial dysfunktion. Data tyder på att t-PA-frisättning kan försvagas under stimulering av det endogena kallikrein-kininsystemet genom hemodialys.

Intraarteriell infusion av BK ökar vaskulär frisättning av F2-isoprostaner, markörer för oxidativ stress, BK-infusioner ökar också nettofrisättningen av det inflammatoriska cytokinet interleukin-6 (IL-6). Preliminära data ger upphov till möjligheten att aktivering av det endogena kallikrein-kininsystemet under dialys kan främja inflammation hos individer med kronisk njursjukdom som behandlas med en ACE-hämmare.

Kardiopulmonell bypass aktiverar det endogena kallikrein-kininsystemet och orsakar ett systemiskt inflammatoriskt svar. Liksom hemodialys aktiverar kardiopulmonell bypass det endogena kallikrein-kininsystemet, vilket ökar BK-koncentrationerna. Hos rökare, som i likhet med hemodialyspatienter uppvisar endotelial dysfunktion, försvagades t-PA-svaret på BK under kardiopulmonell bypass.

ACE-hämning förstärker fibrinolys och minskar inflammation efter kardiopulmonell bypass. Den kortsiktiga effekten av både ACE-hämning och angiotensin II typ 1 (AT1) receptorer på markörer för fibrinolys och inflammation under dialys studeras för närvarande.

Cirkulerande BK-koncentrationer ökar under hemodialys hos individer som behandlats med en ACE-hämmare jämfört med de som behandlas med en AT1-receptorblockerare.

Bradykininreceptorblockad och det fibrinolytiska och inflammatoriska svaret på hemodialys. Det antas att försökspersoner med CAD, t-PA-svaret på hemodialys kommer att vara trubbigt jämfört med det som mäts hos försökspersoner utan tecken på CAD, medan det inflammatoriska svaret kommer att vara liknande eller förstärkt.