Geny, fibrynoliza i dysfunkcja śródbłonka – dializa Cel 3

Każdego roku w Stanach Zjednoczonych ponad 400 000 osób z przewlekłą chorobą nerek poddaje się hemodializie. Miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa jest główną przyczyną śmiertelności u tych pacjentów. Konwencjonalne czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca (CAD) nie wyjaśniają odpowiednio tej zwiększonej śmiertelności, podczas gdy biomarker stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego koreluje z wynikami klinicznymi. Nawet przy zastosowaniu biokompatybilnych błon hemodializa indukuje ogólnoustrojową reakcję zapalną charakteryzującą się aktywacją dopełniacza, aktywacją leukocytów oraz wytwarzaniem reaktywnych form tlenu i cytokin. Stres oksydacyjny i stany zapalne sprzyjają dysfunkcji śródbłonka, predyktorowi miażdżycowych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Celem pracy jest przetestowanie hipotezy, że hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę i blokada receptora angiotensyny różnią się pod względem długoterminowego wpływu na biomarkery fibrynolizy, stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego oraz na grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (IMT), czynnik prognostyczny chorób sercowo-naczyniowych. zdarzeń u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych hemodializie podtrzymującej.

Endogenna bradykinina (BK) przyczynia się do hipotensyjnego i profibrynolitycznego działania inhibitorów ACE. Stwierdzono, że endogenna BK przyczynia się do wazodylatacyjnego działania ostrego i przewlekłego hamowania ACE. Badania wykazały, że BK stymuluje uwalnianie aktywatora plazminogenu (t-PA) w tkance naczyniowej poprzez szlak zależny od receptora BK B2, niezależny od tlenku azotu (NO) i cyklooksygenazy. Pacjenci hemodializowani wykazują dysfunkcję śródbłonka. Dane sugerują, że uwalnianie t-PA może być osłabione podczas stymulacji endogennego układu kalikreina-kinina przez hemodializę.

Dotętniczy wlew BK zwiększa naczyniowe uwalnianie F2-izoprostanów, markerów stresu oksydacyjnego, wlewy BK również zwiększają uwalnianie netto cytokiny zapalnej interleukiny-6 (IL-6). Wstępne dane sugerują, że aktywacja endogennego układu kalikreina-kinina podczas dializy może sprzyjać zapaleniu u osób z przewlekłą chorobą nerek leczonych inhibitorem ACE.

Bypass krążeniowo-oddechowy aktywuje endogenny układ kalikreina-kinina i powoduje ogólnoustrojową odpowiedź zapalną. Podobnie jak hemodializa, krążenie pozaustrojowe aktywuje endogenny układ kalikreina-kinina, zwiększając stężenie BK. U palaczy, którzy podobnie jak pacjenci hemodializowani wykazują dysfunkcję śródbłonka, odpowiedź t-PA na BK była osłabiona podczas krążenia pozaustrojowego.

Hamowanie ACE nasila fibrynolizę i zmniejsza stan zapalny po krążeniu pozaustrojowym. Obecnie badany jest krótkoterminowy wpływ zarówno hamowania ACE, jak i receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1) na markery fibrynolizy i stanu zapalnego podczas dializy.

Stężenia krążącej BK są zwiększone podczas hemodializy u osób leczonych inhibitorami ACE w porównaniu z osobami leczonymi blokerem receptora AT1.

Blokada receptora bradykininy oraz odpowiedź fibrynolityczna i zapalna na hemodializę. Przypuszcza się, że u osobników z CAD odpowiedź t-PA na hemodializę będzie słabsza w porównaniu z odpowiedzią mierzoną u osobników bez objawów CAD, podczas gdy odpowiedź zapalna będzie podobna lub wzmocniona.