Genes, Fibrinólise e Disfunção Endotelial - Diálise Objetivo 3

Mais de 400.000 indivíduos com doença renal crônica passam por hemodiálise a cada ano nos Estados Unidos. A doença cardiovascular aterosclerótica é a principal causa de mortalidade nesses pacientes. Fatores de risco convencionais para doença arterial coronariana (DAC) não explicam adequadamente esse aumento da mortalidade, enquanto biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação se correlacionam com desfechos clínicos. Mesmo com o uso de membranas biocompatíveis, a hemodiálise induz uma reação inflamatória sistêmica caracterizada por ativação do complemento, ativação leucocitária e geração de espécies reativas de oxigênio e citocinas. O estresse oxidativo e a inflamação promovem disfunção endotelial, um preditor de eventos cardiovasculares ateroscleróticos.

O objetivo do estudo é testar a hipótese de que a inibição da enzima conversora de angiotensina e o bloqueio do receptor de angiotensina diferem em seus efeitos de longo prazo em biomarcadores de fibrinólise, estresse oxidativo, inflamação e na espessura média-intimal (IMT) da carótida, um preditor de doenças cardiovasculares eventos, em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise de manutenção.

A bradicinina endógena (BK) contribui para os efeitos hipotensivos e pró-fibrinolíticos dos inibidores da ECA. Foi determinado que a BK endógena contribui para os efeitos vasodilatadores da inibição aguda e crônica da ECA. Estudos descobriram que o BK estimula a liberação do ativador do plasminogênio do tecido vascular (t-PA) por meio de uma via dependente do receptor BK B2, óxido nítrico (NO) e independente da ciclooxigenase. Pacientes em hemodiálise apresentam disfunção endotelial. Os dados sugerem que a liberação de t-PA pode ser atenuada durante a estimulação do sistema calicreína-cinina endógeno por hemodiálise.

A infusão intra-arterial de BK aumenta a liberação vascular de F2-isoprostanos, marcadores de estresse oxidativo, as infusões de BK também aumentam a liberação líquida da citocina inflamatória interleucina-6 (IL-6). Dados preliminares levantam a possibilidade de que a ativação do sistema calicreína-cinina endógeno durante a diálise possa promover inflamação em indivíduos com doença renal crônica tratados com um inibidor da ECA.

A circulação extracorpórea ativa o sistema calicreína-cinina endógeno e causa uma resposta inflamatória sistêmica. Assim como a hemodiálise, a circulação extracorpórea ativa o sistema calicreína-cinina endógeno, aumentando as concentrações de BK. Em fumantes, que assim como os pacientes em hemodiálise apresentam disfunção endotelial, a resposta do t-PA ao BK foi atenuada durante a circulação extracorpórea.

A inibição da ECA aumenta a fibrinólise e diminui a inflamação após a circulação extracorpórea. O efeito de curto prazo da inibição da ECA e dos receptores da angiotensina II tipo 1 (AT1) nos marcadores de fibrinólise e inflamação durante a diálise está sendo estudado atualmente.

As concentrações circulantes de BK aumentam durante a hemodiálise em indivíduos tratados com inibidores da ECA em comparação com aqueles tratados com um bloqueador do receptor AT1.

Bloqueio do receptor de bradicinina e a resposta fibrinolítica e inflamatória à hemodiálise. Supõe-se que em indivíduos com DAC, a resposta do t-PA à hemodiálise será atenuada em comparação com a medida em indivíduos sem evidência de DAC, enquanto a resposta inflamatória será semelhante ou aumentada.