Gener, fibrinolyse og endothelial dysfunktion - Dialysemål 3

Mere end 400.000 personer med kronisk nyresygdom gennemgår hæmodialyse hvert år i USA. Aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom er den førende årsag til dødelighed hos disse patienter. Konventionelle risikofaktorer for koronararteriesygdom (CAD) forklarer ikke tilstrækkeligt denne øgede dødelighed, hvorimod biomarkør for oxidativt stress og inflammation korrelerer med kliniske resultater. Selv med brugen af ​​biokompatible membraner inducerer hæmodialyse en systemisk inflammatorisk reaktion karakteriseret ved komplementaktivering, leukocytaktivering og dannelsen af ​​reaktive oxygenarter og cytokiner. Oxidativt stress og inflammation fremmer endothelial dysfunktion, en forudsigelse for aterosklerotiske kardiovaskulære hændelser.

Formålet med undersøgelsen er at teste hypotesen om, at angiotensin-konverterende enzymhæmning og angiotensinreceptorblokade adskiller sig i deres langsigtede virkninger på biomarkører for fibrinolyse, oxidativt stress, inflammation og på carotis intima-media tykkelse (IMT), en prædiktor for kardiovaskulær hændelser hos patienter med kronisk nyresygdom, der gennemgår vedligeholdelseshæmodialyse.

Endogent Bradykinin (BK) bidrager til de hypotensive og pro-fibrinolytiske virkninger af ACE-hæmmere. Det er blevet fastslået, at endogen BK bidrager til de vasodilatoriske virkninger af akut og kronisk ACE-hæmning. Undersøgelser har fundet, at BK stimulerer frigivelse af vaskulær vævsplasminogenaktivator (t-PA) gennem en BK B2-receptorafhængig, nitrogenoxid (NO) og cyclooxygenase-uafhængig vej. Hæmodialysepatienter viser endothelial dysfunktion. Data tyder på, at t-PA-frigivelse kan svækkes under stimulering af det endogene kallikrein-kinin-system ved hæmodialyse.

Intraarteriel infusion af BK øger vaskulær frigivelse af F2-isoprostaner, markører for oxidativt stress, BK-infusioner øger også nettofrigivelsen af ​​det inflammatoriske cytokin interleukin-6 (IL-6). Foreløbige data rejser muligheden for, at aktivering af det endogene kallikrein-kinin-system under dialyse kan fremme inflammation hos personer med kronisk nyresygdom, som behandles med en ACE-hæmmer.

Kardiopulmonal bypass aktiverer det endogene kallikrein-kinin-system og forårsager et systemisk inflammatorisk respons. Ligesom hæmodialyse aktiverer kardiopulmonal bypass det endogene kallikrein-kinin-system, hvilket øger BK-koncentrationerne. Hos rygere, der ligesom hæmodialysepatienter udviser endothelial dysfunktion, blev t-PA-responset på BK svækket under kardiopulmonal bypass.

ACE-hæmning øger fibrinolyse og mindsker inflammation efter kardiopulmonal bypass. Den kortsigtede effekt af både ACE-hæmning og angiotensin II type 1 (AT1) receptorer på markører for fibrinolyse og inflammation under dialyse er i øjeblikket ved at blive undersøgt.

Cirkulerende BK-koncentrationer øges under hæmodialyse hos personer behandlet med en ACE-hæmmer sammenlignet med dem, der behandles med en AT1-receptorblokker.

Bradykininreceptorblokade og den fibrinolytiske og inflammatoriske reaktion på hæmodialyse. Det antages, at forsøgspersoner med CAD, t-PA-responset på hæmodialyse vil være sløvet sammenlignet med det, der måles hos forsøgspersoner uden tegn på CAD, hvorimod det inflammatoriske respons vil være ens eller forstærket.