Gènes, fibrinolyse et dysfonction endothéliale - Dialyse Objectif 3

Plus de 400 000 personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique subissent une hémodialyse chaque année aux États-Unis. La maladie cardiovasculaire athéroscléreuse est la principale cause de mortalité chez ces patients. Les facteurs de risque conventionnels de maladie coronarienne (CAD) n'expliquent pas de manière adéquate cette mortalité accrue, alors que les biomarqueurs du stress oxydatif et de l'inflammation sont en corrélation avec les résultats cliniques. Même avec l'utilisation de membranes biocompatibles, l'hémodialyse induit une réaction inflammatoire systémique caractérisée par l'activation du complément, l'activation des leucocytes et la génération d'espèces réactives de l'oxygène et de cytokines. Le stress oxydatif et l'inflammation favorisent la dysfonction endothéliale, un facteur prédictif des événements cardiovasculaires athérosclérotiques.

Le but de l'étude est de tester l'hypothèse selon laquelle l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et le blocage des récepteurs de l'angiotensine diffèrent dans leurs effets à long terme sur les biomarqueurs de la fibrinolyse, du stress oxydatif, de l'inflammation et sur l'épaisseur intima-média carotidienne (IMT), un prédicteur de maladies cardiovasculaires. chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sous hémodialyse d'entretien.

La bradykinine endogène (BK) contribue aux effets hypotenseurs et pro-fibrinolytiques des inhibiteurs de l'ECA. Il a été déterminé que la BK endogène contribue aux effets vasodilatateurs de l'inhibition aiguë et chronique de l'ECA. Des études ont montré que la BK stimule la libération de l'activateur du plasminogène des tissus vasculaires (t-PA) par une voie dépendante du récepteur BK B2, de l'oxyde nitrique (NO) et de la cyclooxygénase. Les patients hémodialysés présentent une dysfonction endothéliale. Les données suggèrent que la libération de t-PA peut être atténuée lors de la stimulation du système kallikréine-kinine endogène par hémodialyse.

La perfusion intra-artérielle de BK augmente la libération vasculaire des isoprostanes F2, marqueurs du stress oxydatif. Les perfusions de BK augmentent également la libération nette de la cytokine inflammatoire interleukine-6 ​​(IL-6). Des données préliminaires soulèvent la possibilité que l'activation du système kallikréine-kinine endogène pendant la dialyse puisse favoriser l'inflammation chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique qui sont traitées avec un inhibiteur de l'ECA.

Le pontage cardio-pulmonaire active le système endogène kallikréine-kinine et provoque une réponse inflammatoire systémique. Comme l'hémodialyse, la circulation extracorporelle active le système endogène kallikréine-kinine, augmentant les concentrations de BK. Chez les fumeurs, qui, comme les patients hémodialysés, présentent un dysfonctionnement endothélial, la réponse du t-PA au BK a été atténuée pendant la circulation extracorporelle.

L'inhibition de l'ECA améliore la fibrinolyse et diminue l'inflammation après une circulation extracorporelle. L'effet à court terme de l'inhibition de l'ECA et des récepteurs de l'angiotensine II de type 1 (AT1) sur les marqueurs de la fibrinolyse et de l'inflammation pendant la dialyse est actuellement à l'étude.

Les concentrations circulantes de BK sont augmentées pendant l'hémodialyse chez les personnes traitées avec un inhibiteur de l'ECA par rapport à celles traitées avec un bloqueur des récepteurs AT1.

Blocage des récepteurs de la bradykinine et réponse fibrinolytique et inflammatoire à l'hémodialyse. On suppose que chez les sujets atteints de coronaropathie, la réponse du t-PA à l'hémodialyse sera émoussée par rapport à celle mesurée chez les sujets sans signe de coronaropathie, alors que la réponse inflammatoire sera similaire ou améliorée.