Fáze 1 studie bezpečnosti a imunogenicity konjugované vakcíny Pfs25-Pfs25 blokující přenos malárie

Malárie je onemocnění, které postihuje miliony lidí v Africe, Asii, Střední a Jižní Americe. Má nejvyšší frekvenci, nemocnost a úmrtnost u kojenců a malých dětí. Z mnoha důvodů se hledá vakcína, která by tomuto onemocnění zabránila.

Plasmodium falciparum a Plasmodium vivax, nejběžnější a nejzávažnější formy malárie, mají proteiny specifické pro hostitele a stádium, které mohou vyvolat imunitu vůči onemocnění způsobenému tímto patogenem. Vakcíny proti stádiím, která infikují komáry, překvapivě zabrání šíření malárie (blokování přenosu). Vyvinuli jsme vakcínu složenou z jediného proteinu, označeného jako Pfs25, k indukci protilátek blokujících přenos v lidském hostiteli. Tyto protilátky blokující přenos budou požity komárem a inaktivují sexuální formy plasmodií (ookinetes), jak se vyvíjejí ve středním střevě komára. Protože Pfs25 je přítomen pouze v komárech, lidé nevyvíjejí protilátky proti tomuto antigenu ani v endemických oblastech. Nebyly detekovány žádné protilátky proti Pfs25, 21-kD proteinu exprimovanému na zygotách a ookinetech P. falciparum, o kterém je známo, že je citlivým cílem protilátek blokujících přenos. Teoreticky by bylo nutné časté posilování tímto antigenem, jak je vyžadováno u jiných experimentálních malarických vakcín.

Naše testovaná vakcína je založena na následujícím:

1. Pfs25 je protein s nízkou molekulovou hmotností a slabý imunogen.

   Bharti et al prokázali protektivní účinek protilátek proti Pvs25 vyvolaných intenzivní imunizací králíků a myší (tyto režimy nejsou vhodné pro lidi) proti rekombinantnímu proteinu. Tato zjištění byla potvrzena;

2. Přenos plazmodií na komáry je zprostředkován jejich požitím gametocytů v lidském krevním řečišti.

   Během 10 minut se tyto gametocyty přemění na gamety ve středním střevě komára. Samčí gametocyt oplodní samici za vzniku zygoty. O dvacet čtyři hodin později ookinety propíchnou epitel středního střeva a diferencují se na oocystu. Tento typ buněk tvoří sporozoit, který se usadí ve slinné žláze a je to infekční forma, kterou komár vstříkne do lidského hostitele. Pfs25 se může také podílet na přežití ookinetu ve středním střevě a jeho přeměně na oocystu;

3. Imunogenicita špatných imunogenů se zvyšuje, zejména u kojenců, jejich kovalentní vazbou na lékařsky přijatelné nosné proteiny za vzniku konjugátů.

Pfs25 byl navázán na proteiny pomocí syntetického schématu používaného pro Haemophilus influenzae typu b a další polysacharidy. Výsledný konjugát byl imunogenní a neočekávaně protilátky vyvolané touto vakcínou nadále stoupaly 3 měsíce a 7 měsíců po druhé a třetí injekci. Vlastnost konjugátu Pfs25 vyvolat dlouhotrvající protilátky ve vysokých hladinách je jedinečná pro tento konstrukt. Naše data z konjugátu Pfs25 u myší naznačují, že podávání této vakcíny celé populaci včetně kojenců spolu s jejich rutinní imunizací může být dostatečné k vyvolání dlouhodobé účinné aktivity blokující přenos.

Naším plánem je vyhodnotit klinické šarže tohoto konjugátu pro P. falciparum a pro P. vivax z hlediska jejich bezpečnosti a imunogenicity u dospělých, dětí a kojenců a poté vytvořit klinické místo pro testování jejich účinnosti.