Badanie fazy 1 bezpieczeństwa i immunogenności skoniugowanej szczepionki Pfs25-Pfs25 blokującej przenoszenie malarii

Malaria jest chorobą dotykającą miliony ludzi w Afryce, Azji, Ameryce Środkowej i Południowej. Ma najwyższą częstotliwość, zachorowalność i śmiertelność u niemowląt i małych dzieci. Z wielu powodów poszukiwana jest szczepionka, która zapobiegałaby tej chorobie.

Plasmodium falciparum i Plasmodium vivax, najpowszechniejsze i najcięższe formy malarii, zawierają białka specyficzne dla żywiciela i stadium, które mogą indukować odporność na choroby wywoływane przez ten patogen. Co zaskakujące, szczepionki przeciwko stadiom zakażającym komary zapobiegną rozprzestrzenianiu się malarii (blokowanie transmisji). Opracowaliśmy szczepionkę składającą się z pojedynczego białka, oznaczonego jako Pfs25, w celu wywołania przeciwciał blokujących transmisję u ludzkiego gospodarza. Te przeciwciała blokujące transmisję zostaną połknięte przez komara i dezaktywują formy płciowe plazmodium (ookinetes), gdy rozwijają się w jelicie środkowym komara. Ponieważ Pfs25 występuje tylko u komarów, ludzie nie wytwarzają przeciwciał przeciwko temu antygenowi nawet na obszarach endemicznych. Nie wykryto przeciwciał przeciwko Pfs25, białku o masie 21 kD wyrażanemu na zygotach i ookinetach P. falciparum, o którym wiadomo, że jest wrażliwym celem przeciwciał blokujących transmisję. Teoretycznie konieczne byłoby częste przypominanie tym antygenem, tak jak jest to wymagane w przypadku innych eksperymentalnych szczepionek przeciw malarii.

Nasza badana szczepionka opiera się na następujących elementach:

1. Pfs25 jest białkiem o niskiej masie cząsteczkowej i słabym immunogenem.

   Bharti i wsp. wykazali ochronne działanie przeciwciał przeciwko Pvs25 wywołanych intensywną immunizacją królików i myszy (te schematy nie są odpowiednie dla ludzi) na rekombinowane białko. Odkrycia te zostały potwierdzone;

2. Przenoszenie Plasmodia na komary odbywa się za pośrednictwem spożycia przez nie gametocytów w krwioobiegu człowieka.

   W ciągu 10 minut te gametocyty przekształcają się w gamety w jelicie środkowym komara. Gametocyt męski zapładnia samicę, tworząc zygotę. Dwadzieścia cztery godziny później ookinety przebijają nabłonek jelita środkowego i różnicują się w oocystę. Ten typ komórek tworzy sporozoit, który osadza się w gruczole ślinowym i jest formą zakaźną wstrzykiwaną przez komara ludzkiemu żywicielowi. Pfs25 może być również zaangażowany w przeżycie ookineta w jelicie środkowym i jego przekształcenie w oocystę;

3. Immunogenność słabych immunogenów jest zwiększona, zwłaszcza u niemowląt, przez kowalencyjne wiązanie ich z medycznie akceptowalnymi białkami nośnikowymi w celu utworzenia koniugatów.

Pfs25 był związany ze sobą schematem syntezy stosowanym dla Haemophilus influenzae typu b i innych polisacharydów z białkami. Otrzymany koniugat był immunogenny i nieoczekiwanie przeciwciała wywołane przez tę szczepionkę nadal wzrastały 3 miesiące i 7 miesięcy po drugim i trzecim wstrzyknięciu. Właściwość koniugatu Pfs25 polegająca na wywoływaniu długożyciowych przeciwciał na wysokich poziomach jest unikalna dla tego konstruktu. Nasze dane z koniugatu Pfs25 u myszy sugerują, że podawanie tej szczepionki całej populacji, w tym niemowlętom wraz z ich rutynowymi immunizacjami, może być wystarczające do wywołania długotrwałej, skutecznej aktywności blokującej transmisję.

Naszym planem jest ocena klinicznych partii tego koniugatu pod kątem P. falciparum i P. vivax pod kątem ich bezpieczeństwa i immunogenności u dorosłych, dzieci i niemowląt, a następnie utworzenie ośrodka klinicznego w celu przetestowania ich skuteczności.