Fase 1-studie av sikkerheten og immunogenisiteten til en malariaoverføringsblokkerende Pfs25-Pfs25 konjugatvaksine

Malaria er en sykdom som rammer millioner av mennesker i Afrika, Asia, Sentral- og Sør-Amerika. Det har sin høyeste frekvens, sykelighet og dødelighet hos spedbarn og små barn. Av mange grunner søkes det etter en vaksine som kan forhindre denne sykdommen.

Plasmodium falciparum og Plasmodium vivax, de vanligste og alvorligste formene for malaria, har verts- og stadiumspesifikke proteiner som kan indusere immunitet mot sykdom forårsaket av dette patogenet. Overraskende nok vil vaksiner mot stadier som infiserer mygg forhindre spredning av malaria (overføringsblokkering). Vi har utviklet en vaksine som består av ett enkelt protein, betegnet som Pfs25, for å indusere overføringsblokkerende antistoffer i den menneskelige verten. Disse overføringsblokkerende antistoffene vil bli inntatt av myggen og inaktivere de seksuelle formene til plasmodia (ookinetes) når de utvikler seg i myggens midttarm. Fordi Pfs25 bare er tilstede i myggen, utvikler ikke mennesker antistoff mot dette antigenet selv i endemiske områder. Ingen antistoffer ble påvist mot Pfs25, et 21 kD-protein uttrykt på zygoter og ookineter av P. falciparum og kjent for å være et sensitivt mål for overføringsblokkerende antistoffer. Teoretisk sett vil hyppig boosting med dette antigenet, som kreves for de andre eksperimentelle malariavaksinene, være nødvendig.

Vår undersøkelsesvaksine er basert på følgende:

1. Pfs25 er et lavmolekylært protein og et dårlig immunogen.

   Bharti et al viste den beskyttende virkningen av antistoffer mot Pvs25 fremkalt ved intensiv immunisering av kaniner og mus (disse regimene er ikke egnet for mennesker) mot det rekombinante proteinet. Disse funnene er bekreftet;

2. Overføring av Plasmodia til mygg er mediert av deres inntak av gametocytter i den menneskelige blodstrømmen.

   I løpet av 10 minutter forvandles disse gametocyttene til gameter i myggens midttarm. Den mannlige gametocytten befrukter hunnen for å danne en zygote. Tjuefire timer senere gjennomborer ookineter epitelet i mellomtarmen og differensierer til en oocyste. Denne celletypen danner sporozoitten som fester seg i spyttkjertelen og er den smittsomme formen som myggen injiserer i den menneskelige verten. Pfs25 kan også være involvert i overlevelsen av ookinetten i mellomtarmen og dens transformasjon til oocysten;

3. Immunogenisiteten til dårlige immunogener økes, spesielt hos spedbarn, ved kovalent å binde dem til medisinsk akseptable bærerproteiner for å danne konjugater.

Pfs25 ble bundet til seg selv av det syntetiske skjemaet brukt for Haemophilus influenzae type b og andre polysakkarider til proteiner. Det resulterende konjugatet var immunogent, og uventet fortsatte antistoffer fremkalt av denne vaksinen å stige 3 måneder og 7 måneder etter den andre og tredje injeksjonen. Egenskapen til Pfs25-konjugatet til å fremkalle langlivede antistoffer ved høye nivåer er unik for denne konstruksjonen. Våre data fra Pfs25-konjugat i mus antyder at administrering av denne vaksinen til hele befolkningen inkludert spedbarn sammen med deres rutinemessige immuniseringer kan være tilstrekkelig til å fremkalle langvarig, effektiv overføringsblokkerende aktivitet.

Vår plan er å evaluere kliniske partier av dette konjugatet for P. falciparum og for P. vivax, for deres sikkerhet og immunogenisitet hos voksne, barn og spedbarn, og deretter etablere et klinisk sted for å teste deres effektivitet.