Estudio de fase 1 de la seguridad e inmunogenicidad de una vacuna conjugada Pfs25-Pfs25 que bloquea la transmisión de la malaria

La malaria es una enfermedad que afecta a millones de personas en África, Asia, América Central y del Sur. Tiene su mayor frecuencia, morbilidad y mortalidad en lactantes y niños pequeños. Por muchas razones, se busca una vacuna que prevenga esta enfermedad.

Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax, las formas más comunes y graves de paludismo, tienen proteínas específicas de huésped y etapa que pueden inducir inmunidad a la enfermedad causada por este patógeno. Sorprendentemente, las vacunas contra las etapas que infectan a los mosquitos evitarán la propagación de la malaria (bloqueo de la transmisión). Hemos desarrollado una vacuna compuesta por una sola proteína, denominada Pfs25, para inducir anticuerpos que bloquean la transmisión en el huésped humano. Estos anticuerpos que bloquean la transmisión serán ingeridos por el mosquito e inactivarán las formas sexuales de los plasmodios (ookinetes) a medida que se desarrollan en el intestino medio del mosquito. Debido a que Pfs25 está presente solo en el mosquito, los humanos no desarrollan anticuerpos contra este antígeno, incluso en áreas endémicas. No se detectaron anticuerpos contra Pfs25, una proteína de 21 kD expresada en cigotos y ooquinetos de P. falciparum y conocida por ser un objetivo sensible de los anticuerpos que bloquean la transmisión. Teóricamente, sería necesario un refuerzo frecuente con este antígeno, como se requiere para las otras vacunas experimentales contra la malaria.

Nuestra vacuna en investigación se basa en lo siguiente:

1. Pfs25 es una proteína de bajo peso molecular y un pobre inmunógeno.

   Bharti et al demostraron la acción protectora de los anticuerpos contra Pvs25 generados por la inmunización intensiva de conejos y ratones (estos regímenes no son adecuados para humanos) a la proteína recombinante. Estos hallazgos han sido confirmados;

2. La transmisión de Plasmodia a los mosquitos está mediada por la ingestión de gametocitos en el torrente sanguíneo humano.

   En 10 minutos, estos gametocitos se transforman en gametos en el intestino medio del mosquito. El gametocito masculino fertiliza a la hembra para formar un cigoto. Veinticuatro horas después, los oocinetos perforan el epitelio del intestino medio y se diferencian en un ooquiste. Este tipo de célula forma el esporozoito que se aloja en la glándula salival y es la forma infectiva inyectada por el mosquito en el huésped humano. Pfs25 también puede estar involucrado en la supervivencia del oocineto en el intestino medio y su transformación en el ooquiste;

3. La inmunogenicidad de los inmunógenos deficientes aumenta, especialmente en los bebés, al unirlos covalentemente a proteínas portadoras médicamente aceptables para formar conjugados.

El Pfs25 se unió a sí mismo mediante el esquema sintético utilizado para Haemophilus influenzae tipo b y otros polisacáridos a proteínas. El conjugado resultante fue inmunogénico e, inesperadamente, los anticuerpos provocados por esta vacuna continuaron aumentando 3 meses y 7 meses después de la segunda y tercera inyecciones. La propiedad del conjugado de Pfs25 para provocar anticuerpos de larga duración a niveles elevados es exclusiva de esta construcción. Nuestros datos del conjugado Pfs25 en ratones sugieren que la administración de esta vacuna a toda la población, incluidos los bebés, junto con sus inmunizaciones de rutina puede ser suficiente para provocar una actividad de bloqueo de la transmisión eficaz y de larga duración.

Nuestro plan es evaluar lotes clínicos de este conjugado para P. falciparum y P. vivax, para determinar su seguridad e inmunogenicidad en adultos, niños y bebés, y luego establecer un sitio clínico para probar su eficacia.