Étude de phase 1 sur l'innocuité et l'immunogénicité d'un vaccin conjugué Pfs25-Pfs25 bloquant la transmission du paludisme

Le paludisme est une maladie qui touche des millions de personnes en Afrique, en Asie, en Amérique centrale et du Sud. Il a sa fréquence, sa morbidité et sa mortalité les plus élevées chez les nourrissons et les jeunes enfants. Pour de nombreuses raisons, un vaccin qui permettrait de prévenir cette maladie est recherché.

Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax, les formes les plus courantes et les plus graves de paludisme, possèdent des protéines spécifiques à l'hôte et au stade qui peuvent induire une immunité contre la maladie causée par cet agent pathogène. Étonnamment, les vaccins contre les stades qui infectent les moustiques empêcheront la propagation du paludisme (blocage de la transmission). Nous avons développé un vaccin composé d'une seule protéine, notée Pfs25, pour induire des anticorps bloquant la transmission chez l'hôte humain. Ces anticorps bloquant la transmission seront ingérés par le moustique et inactiveront les formes sexuelles des plasmodes (ookinètes) au fur et à mesure de leur développement dans l'intestin moyen du moustique. Parce que Pfs25 n'est présent que chez le moustique, les humains ne développent pas d'anticorps contre cet antigène, même dans les zones endémiques. Aucun anticorps n'a été détecté contre Pfs25, une protéine de 21 kD exprimée sur les zygotes et les ookinetes de P. falciparum et connue pour être une cible sensible des anticorps bloquant la transmission. Théoriquement, des rappels fréquents avec cet antigène, comme c'est le cas pour les autres vaccins antipaludéens expérimentaux, seraient nécessaires.

Notre vaccin expérimental est basé sur les éléments suivants :

1. Pfs25 est une protéine de faible poids moléculaire et un immunogène médiocre.

   Bharti et al ont montré l'action protectrice des anticorps anti-Pvs25 produits par immunisation intensive de lapins et de souris (ces régimes ne conviennent pas aux humains) contre la protéine recombinante. Ces constatations ont été confirmées;

2. La transmission de Plasmodia aux moustiques est médiée par leur ingestion de gamétocytes dans la circulation sanguine humaine.

   En 10 minutes, ces gamétocytes se transforment en gamètes dans l'intestin moyen du moustique. Le gamétocyte mâle féconde la femelle pour former un zygote. Vingt-quatre heures plus tard, les ookinetes percent l'épithélium de l'intestin moyen et se différencient en un oocyste. Ce type de cellule forme le sporozoïte qui se loge dans la glande salivaire et est la forme infectieuse injectée par le moustique dans l'hôte humain. Pfs25 peut également être impliqué dans la survie de l'ookinète dans l'intestin moyen et sa transformation en oocyste ;

3. L'immunogénicité des immunogènes médiocres est augmentée, en particulier chez les nourrissons, en les liant de manière covalente à des protéines porteuses médicalement acceptables pour former des conjugués.

Le Pfs25 était lié à lui-même par le schéma de synthèse utilisé pour Haemophilus influenzae de type b et d'autres polysaccharides aux protéines. Le conjugué résultant était immunogène et, de manière inattendue, les anticorps produits par ce vaccin ont continué à augmenter 3 mois et 7 mois après les deuxième et troisième injections. La propriété du conjugué Pfs25 d'induire des anticorps à longue durée de vie à des niveaux élevés est unique à cette construction. Nos données sur le conjugué Pfs25 chez la souris suggèrent que l'administration de ce vaccin à l'ensemble de la population, y compris les nourrissons, avec leurs vaccinations de routine, peut être suffisante pour déclencher une activité de blocage de la transmission efficace et de longue durée.

Notre plan est d'évaluer les lots cliniques de ce conjugué pour P. falciparum et pour P. vivax, pour leur innocuité et leur immunogénicité chez les adultes, les enfants et les nourrissons, puis d'établir un site clinique pour tester leur efficacité.