Vaihe 1 Malarian leviämistä estävän Pfs25-Pfs25 konjugaattirokotteen turvallisuutta ja immunogeenisuutta koskeva tutkimus

Malaria on tauti, joka vaikuttaa miljooniin ihmisiin Afrikassa, Aasiassa, Keski- ja Etelä-Amerikassa. Sillä on suurin esiintymistiheys, sairastuvuus ja kuolleisuus imeväisillä ja pikkulapsilla. Monista syistä etsitään rokotetta, joka estäisi tämän taudin.

Plasmodium falciparumilla ja Plasmodium vivaxilla, yleisimmillä ja vakavimmilla malarian muodoilla, on isäntä- ja vaihespesifisiä proteiineja, jotka voivat indusoida immuniteetin tämän patogeenin aiheuttamaa tautia vastaan. Yllättäen rokotteet hyttysiä infektoivia vaiheita vastaan ​​estävät malarian leviämisen (tartunnan esto). Olemme kehittäneet rokotteen, joka koostuu yhdestä proteiinista, jota kutsutaan nimellä Pfs25, indusoimaan siirtoa estäviä vasta-aineita ihmisisännässä. Hyttynen nielee näitä siirtymistä estäviä vasta-aineita ja inaktivoi plasmodioiden (ookineettien) seksuaaliset muodot, kun ne kehittyvät hyttysen keskisuolessa. Koska Pfs25:tä esiintyy vain hyttysissä, ihmiset eivät kehitä vasta-ainetta tälle antigeenille edes endeemisille alueille. Vasta-aineita ei havaittu Pfs25:tä vastaan, 21 kD:n proteiinia, joka ilmentyy P. falciparumin tsygooteissa ja ookineeteissa ja jonka tiedetään olevan herkkä kohde transmissioestovasta-aineille. Teoriassa toistuva tehostaminen tällä antigeenillä, kuten muissa kokeellisissa malariarokotteissa vaaditaan, olisi tarpeen.

Tutkimusrokotteemme perustuu seuraaviin:

1. Pfs25 on pienimolekyylipainoinen proteiini ja huono immunogeeni.

   Bharti et ai. osoittivat Pvs25-vasta-aineiden suojaavan vaikutuksen, jotka muodostuivat kanien ja hiirten intensiivisellä immunisaatiolla (nämä ohjelmat eivät sovellu ihmisille) rekombinanttiproteiinia vastaan. Nämä havainnot on vahvistettu;

2. Plasmodian siirtyminen hyttysiin välittyy niiden nauttiessa gametosyyttejä ihmisen verenkierrossa.

   Nämä gametosyytit muuttuvat 10 minuutin kuluessa hyttysen keskisuolen sukusoluiksi. Miespuolinen gametosyytti hedelmöittää naaraan muodostaen tsygootin. Kaksikymmentäneljä tuntia myöhemmin ookineesit lävistävät keskisuolen epiteelin ja erilaistuvat ookystiksi. Tämä solutyyppi muodostaa sporotsoiitin, joka asettuu sylkirauhaseen ja on tarttuva muoto, jonka hyttynen ruiskuttaa ihmisisäntään. Pfs25 voi myös olla osallisena ookineetin selviytymisessä keskisuolessa ja sen muuttumisessa ookystiksi;

3. Huonojen immunogeenien immunogeenisyys lisääntyy erityisesti pikkulapsilla sitomalla ne kovalenttisesti lääketieteellisesti hyväksyttäviin kantajaproteiineihin konjugaattien muodostamiseksi.

Pfs25 sidottiin itseensä synteettisellä kaaviolla, jota käytettiin Haemophilus influenzae type b:lle ja muille polysakkarideille proteiineihin. Saatu konjugaatti oli immunogeeninen ja yllättäen tämän rokotteen herättämät vasta-aineet jatkoivat nousuaan 3 kuukautta ja 7 kuukautta toisen ja kolmannen injektion jälkeen. Pfs25-konjugaatin ominaisuus saada aikaan pitkäikäisiä vasta-aineita korkeilla tasoilla on ainutlaatuinen tälle konstruktille. Tietomme Pfs25-konjugaatista hiirillä viittaavat siihen, että tämän rokotteen antaminen koko populaatiolle, mukaan lukien pikkulapset, yhdessä heidän rutiininomaisten immunisaatioidensa kanssa saattaa olla riittävää pitkäikäisen, tehokkaan leviämisen estävän vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Suunnitelmamme on arvioida tämän konjugaatin kliiniset erät P. falciparumin ja P. vivaxin varalta niiden turvallisuuden ja immunogeenisyyden suhteen aikuisille, lapsille ja imeväisille, ja sitten perustaa kliininen paikka niiden tehokkuuden testaamiseksi.