Estudo de Fase 1 da Segurança e Imunogenicidade de uma Vacina Conjugada de Bloqueio da Transmissão da Malária Pfs25-Pfs25

A malária é uma doença que afeta milhões de pessoas na África, Ásia, América Central e do Sul. Tem sua maior frequência, morbidade e mortalidade em lactentes e crianças pequenas. Por muitas razões, busca-se uma vacina que previna essa doença.

Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax, as formas mais comuns e graves de malária, possuem proteínas específicas do hospedeiro e do estágio que podem induzir imunidade à doença causada por esse patógeno. Surpreendentemente, as vacinas contra os estágios que infectam os mosquitos impedem a propagação da malária (bloqueio da transmissão). Desenvolvemos uma vacina composta por uma única proteína, denominada Pfs25, para induzir anticorpos bloqueadores da transmissão no hospedeiro humano. Esses anticorpos bloqueadores da transmissão serão ingeridos pelo mosquito e inativarão as formas sexuais dos plasmódios (ookinetes) à medida que se desenvolvem no intestino médio do mosquito. Como o Pfs25 está presente apenas no mosquito, os humanos não desenvolvem anticorpos para esse antígeno, mesmo em áreas endêmicas. Nenhum anticorpo foi detectado contra Pfs25, uma proteína de 21 kD expressa em zigotos e oocinetos de P. falciparum e conhecida por ser um alvo sensível de anticorpos bloqueadores da transmissão. Teoricamente, seriam necessários reforços frequentes com esse antígeno, como é exigido para as outras vacinas experimentais contra a malária.

Nossa vacina experimental é baseada no seguinte:

1. Pfs25 é uma proteína de baixo peso molecular e um imunógeno pobre.

   Bharti et al mostraram a ação protetora de anticorpos para Pvs25 gerados por imunização intensiva de coelhos e camundongos (esses regimes não são adequados para humanos) para a proteína recombinante. Esses achados foram confirmados;

2. A transmissão de Plasmodia para mosquitos é mediada pela ingestão de gametócitos na corrente sanguínea humana.

   Em 10 minutos, esses gametócitos se transformam em gametas no intestino médio do mosquito. O gametócito masculino fertiliza a fêmea para formar um zigoto. Vinte e quatro horas depois, os oocinetos perfuram o epitélio do intestino médio e se diferenciam em um oocisto. Esse tipo de célula forma o esporozoíto que se aloja na glândula salivar e é a forma infectante injetada pelo mosquito no hospedeiro humano. Pfs25 também pode estar envolvido na sobrevivência do oocineto no intestino médio e sua transformação em oocisto;

3. A imunogenicidade de imunógenos fracos é aumentada, especialmente em lactentes, por sua ligação covalente a proteínas transportadoras medicamente aceitáveis ​​para formar conjugados.

O Pfs25 foi ligado a si mesmo pelo esquema sintético usado para Haemophilus influenzae tipo b e outros polissacarídeos a proteínas. O conjugado resultante foi imunogênico e, inesperadamente, os anticorpos induzidos por esta vacina continuaram a aumentar 3 meses e 7 meses após a segunda e terceira injeções. A propriedade do conjugado Pfs25 para induzir anticorpos de vida longa em altos níveis é exclusiva desta construção. Nossos dados do conjugado Pfs25 em camundongos sugerem que a administração dessa vacina a toda a população, incluindo bebês, juntamente com suas imunizações de rotina, pode ser suficiente para provocar atividade de bloqueio de transmissão eficaz e de longa duração.

Nosso plano é avaliar lotes clínicos desse conjugado para P. falciparum e P. vivax, quanto à sua segurança e imunogenicidade em adultos, crianças e bebês, e então estabelecer um local clínico para testar sua eficácia.