Phase-1-Studie zur Sicherheit und Immunogenität eines die Übertragung von Malaria blockierenden Pfs25-Pfs25-Konjugat-Impfstoffs

Malaria ist eine Krankheit, von der Millionen von Menschen in Afrika, Asien, Mittel- und Südamerika betroffen sind. Es hat seine höchste Häufigkeit, Morbidität und Mortalität bei Säuglingen und Kleinkindern. Aus vielen Gründen wird nach einem Impfstoff gesucht, der diese Krankheit verhindern würde.

Plasmodium falciparum und Plasmodium vivax, die häufigsten und schwersten Formen von Malaria, haben wirts- und stadienspezifische Proteine, die eine Immunität gegen Krankheiten hervorrufen können, die durch diesen Erreger verursacht werden. Überraschenderweise verhindern Impfstoffe gegen Stadien, die Mücken infizieren, die Ausbreitung von Malaria (Übertragungsblockierung). Wir haben einen Impfstoff entwickelt, der aus einem einzigen Protein mit der Bezeichnung Pfs25 besteht, um im menschlichen Wirt Antikörper zu induzieren, die die Übertragung blockieren. Diese übertragungsblockierenden Antikörper werden von der Mücke aufgenommen und inaktivieren die sexuellen Formen der Plasmodien (Ookineten), wenn sie sich im Mitteldarm der Mücke entwickeln. Da Pfs25 nur in der Mücke vorkommt, entwickeln Menschen selbst in endemischen Gebieten keine Antikörper gegen dieses Antigen. Es wurden keine Antikörper gegen Pfs25 nachgewiesen, ein 21-kD-Protein, das auf Zygoten und Ookineten von P. falciparum exprimiert wird und bekanntermaßen ein empfindliches Ziel von Antikörpern ist, die die Übertragung blockieren. Theoretisch wäre ein häufiges Boosten mit diesem Antigen, wie es für die anderen experimentellen Malaria-Impfstoffe erforderlich ist, erforderlich.

Unser Prüfimpfstoff basiert auf Folgendem:

1. Pfs25 ist ein niedermolekulares Protein und ein schwaches Immunogen.

   Bharti et al. zeigten die Schutzwirkung von Antikörpern gegen Pvs25, die durch intensive Immunisierung von Kaninchen und Mäusen (diese Schemata sind für Menschen nicht geeignet) gegen das rekombinante Protein erzeugt wurden. Diese Ergebnisse wurden bestätigt;

2. Die Übertragung von Plasmodien auf Moskitos wird durch deren Aufnahme von Gametozyten in den menschlichen Blutkreislauf vermittelt.

   Innerhalb von 10 Minuten verwandeln sich diese Gametozyten im Mitteldarm der Mücke in Gameten. Die männliche Gametozyte befruchtet die weibliche, um eine Zygote zu bilden. 24 Stunden später durchbohren Ookineten das Epithel des Mitteldarms und differenzieren sich zu einer Oozyste. Dieser Zelltyp bildet den Sporozoiten, der sich in der Speicheldrüse einnistet und die infektiöse Form ist, die von der Mücke in den menschlichen Wirt injiziert wird. Pfs25 kann auch am Überleben des Ookineten im Mitteldarm und seiner Umwandlung in die Oozyste beteiligt sein;

3. Die Immunogenität schwacher Immunogene wird erhöht, insbesondere bei Säuglingen, indem sie kovalent an medizinisch verträgliche Trägerproteine ​​gebunden werden, um Konjugate zu bilden.

Das Pfs25 wurde nach dem für Haemophilus influenzae Typ b verwendeten Syntheseschema an sich selbst und andere Polysaccharide an Proteine ​​gebunden. Das resultierende Konjugat war immunogen und unerwarteterweise stiegen die durch diesen Impfstoff hervorgerufenen Antikörper 3 Monate und 7 Monate nach der zweiten und dritten Injektion weiter an. Die Eigenschaft des Pfs25-Konjugats, langlebige Antikörper in hohen Konzentrationen hervorzurufen, ist für dieses Konstrukt einzigartig. Unsere Daten zum Pfs25-Konjugat bei Mäusen legen nahe, dass die Verabreichung dieses Impfstoffs an die gesamte Bevölkerung, einschließlich Säuglingen, zusammen mit ihren Routineimmunisierungen ausreichen könnte, um eine lang anhaltende, wirksame übertragungsblockierende Aktivität hervorzurufen.

Unser Plan ist es, klinische Chargen dieses Konjugats für P. falciparum und für P. vivax auf ihre Sicherheit und Immunogenität bei Erwachsenen, Kindern und Säuglingen zu evaluieren und dann einen klinischen Standort einzurichten, um ihre Wirksamkeit zu testen.