1. fázisú tanulmány a malária átvitelét gátló Pfs25-Pfs25 konjugált vakcina biztonságosságáról és immunogenitásáról

A malária Afrikában, Ázsiában, Közép- és Dél-Amerikában emberek millióit érintő betegség. Legnagyobb gyakorisága, morbiditása és mortalitása csecsemőknél és kisgyermekeknél fordul elő. Számos okból keresnek olyan vakcinát, amely megakadályozná ezt a betegséget.

A Plasmodium falciparum és a Plasmodium vivax, a malária leggyakoribb és legsúlyosabb formái, gazda- és stádiumspecifikus fehérjékkel rendelkeznek, amelyek immunitást válthatnak ki a kórokozó által okozott betegségekkel szemben. Meglepő módon a szúnyogokat fertőző stádiumok elleni vakcinák megakadályozzák a malária terjedését (átvitel-blokkoló). Kifejlesztettünk egy egyetlen fehérjéből álló vakcinát, amelyet Pfs25-ként jelölünk, és amely transzmissziót blokkoló antitesteket indukál a humán gazdaszervezetben. Ezeket az átvitelt gátló antitesteket a szúnyog lenyeli, és inaktiválja a plazmódiák (ookineták) szexuális formáit, amint azok a szúnyog középső bélében fejlődnek. Mivel a Pfs25 csak a szúnyogban van jelen, az emberben még az endémiás területeken sem fejlődik ki ellenanyag az antigén ellen. Nem mutattak ki antitesteket a Pfs25 ellen, a P. falciparum zigótáin és ookinétáin expresszálódó 21 kD fehérje ellen, amelyről ismert, hogy az átvitelt blokkoló antitestek érzékeny célpontja. Elméletileg szükség lenne gyakori oltásra ezzel az antigénnel, ahogyan a többi kísérleti malária elleni vakcina esetében is megkövetelik.

Vizsgálati vakcinánk a következőkön alapul:

1. A Pfs25 alacsony molekulatömegű fehérje és gyenge immunogén.

   Bharti és munkatársai kimutatták a Pvs25 elleni antitestek védő hatását, amelyeket nyulak és egerek rekombináns fehérjével szembeni intenzív immunizálásával hoztak létre (ezek a rezsimek nem alkalmasak emberre). Ezeket a megállapításokat megerősítették;

2. A Plasmodia szúnyogokba való átvitelét az emberi véráramban lévő gametociták lenyelése közvetíti.

   10 percen belül ezek a gametociták ivarsejtekké alakulnak a szúnyog középső bélében. A hím gametocita megtermékenyíti a nőstényt, hogy zigótát hozzon létre. Huszonnégy órával később az ookinéták átszúrják a középbél hámját, és oocisztává differenciálódnak. Ez a sejttípus alkotja a sporozoitát, amely a nyálmirigyben helyezkedik el, és a szúnyog által az emberi gazdaszervezetbe beoltott fertőző forma. A Pfs25 szerepet játszhat a középbélben lévő ookinéta túlélésében és oocisztává történő átalakulásában is;

3. A gyenge immunogének immunogenitása megnő, különösen csecsemőknél, ha kovalensen kötődnek orvosilag elfogadható hordozófehérjékhez, és így konjugátumokat képeznek.

A Pfs25-öt a Haemophilus influenzae b típusú és más poliszacharidok esetében alkalmazott szintetikus séma kötötte a fehérjékhez. A kapott konjugátum immunogén volt, és váratlanul az ezzel a vakcinával kiváltott antitestek tovább növekedtek a második és harmadik injekció után 3 és 7 hónappal. A Pfs25 konjugátum azon tulajdonsága, hogy magas szinten hosszú élettartamú antitestet vált ki, egyedülálló ebben a konstrukcióban. Az egereken végzett Pfs25 konjugátumból származó adataink arra utalnak, hogy ennek a vakcinának a teljes populációnak, beleértve a csecsemőket, a rutin immunizálással együtt történő beadása elegendő lehet a hosszú életű, hatékony átvitelt gátló hatás kiváltására.

Terveink szerint értékeljük ennek a konjugátumnak a klinikai tételeit P. falciparum és P. vivax esetében, biztonságosságuk és immunogenitásuk szempontjából felnőtteknél, gyermekeknél és csecsemőknél, majd klinikai helyszínt hozunk létre a hatékonyságuk tesztelésére.