Studio di fase 1 sulla sicurezza e l'immunogenicità di un vaccino coniugato Pfs25-Pfs25 che blocca la trasmissione della malaria

La malaria è una malattia che colpisce milioni di persone in Africa, Asia, Centro e Sud America. Ha la sua più alta frequenza, morbilità e mortalità nei neonati e nei bambini piccoli. Per molte ragioni, si cerca un vaccino che prevenga questa malattia.

Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax, le forme più comuni e gravi di malaria, hanno proteine ​​specifiche dell'ospite e dello stadio che possono indurre l'immunità alla malattia causata da questo patogeno. Sorprendentemente, i vaccini contro gli stadi che infettano le zanzare impediranno la diffusione della malaria (blocco della trasmissione). Abbiamo sviluppato un vaccino composto da una singola proteina, indicata come Pfs25, per indurre anticorpi che bloccano la trasmissione nell'ospite umano. Questi anticorpi che bloccano la trasmissione saranno ingeriti dalla zanzara e inattiveranno le forme sessuali dei plasmodi (oocineti) man mano che si sviluppano nell'intestino medio della zanzara. Poiché Pfs25 è presente solo nella zanzara, gli esseri umani non sviluppano anticorpi contro questo antigene nemmeno nelle aree endemiche. Non sono stati rilevati anticorpi contro Pfs25, una proteina da 21 kD espressa su zigoti e oocineti di P. falciparum e nota per essere un bersaglio sensibile degli anticorpi che bloccano la trasmissione. Teoricamente sarebbe necessario un frequente potenziamento con questo antigene, come richiesto per gli altri vaccini sperimentali contro la malaria.

Il nostro vaccino sperimentale si basa su quanto segue:

1. Pfs25 è una proteina a basso peso molecolare e un povero immunogeno.

   Bharti et al. hanno mostrato l'azione protettiva degli anticorpi contro Pvs25 generati dall'immunizzazione intensiva di conigli e topi (questi regimi non sono adatti per l'uomo) alla proteina ricombinante. Questi risultati sono stati confermati;

2. La trasmissione di Plasmodia alle zanzare è mediata dalla loro ingestione di gametociti nel flusso sanguigno umano.

   Entro 10 minuti, questi gametociti si trasformano in gameti nell'intestino medio della zanzara. Il gametocita maschile feconda la femmina per formare uno zigote. Ventiquattro ore dopo gli oocineti perforano l'epitelio dell'intestino medio e si differenziano in oocisti. Questo tipo di cellula forma lo sporozoite che si deposita nella ghiandola salivare ed è la forma infettiva iniettata dalla zanzara nell'ospite umano. Pfs25 può anche essere coinvolto nella sopravvivenza dell'ookinete nell'intestino medio e nella sua trasformazione in oocisti;

3. L'immunogenicità degli immunogeni poveri è aumentata, specialmente nei neonati, legandoli in modo covalente a proteine ​​di trasporto accettabili dal punto di vista medico per formare coniugati.

Il Pfs25 era legato a se stesso dallo schema sintetico utilizzato per Haemophilus influenzae di tipo b e altri polisaccaridi alle proteine. Il risultante coniugato era immunogenico e, inaspettatamente, gli anticorpi suscitati da questo vaccino hanno continuato a salire 3 mesi e 7 mesi dopo la seconda e la terza iniezione. La proprietà del coniugato Pfs25 di suscitare anticorpi di lunga durata ad alti livelli è unica per questo costrutto. I nostri dati dal coniugato Pfs25 nei topi suggeriscono che la somministrazione di questo vaccino all'intera popolazione, compresi i neonati, insieme alle loro immunizzazioni di routine, può essere sufficiente per suscitare un'efficace attività di blocco della trasmissione di lunga durata.

Il nostro piano è valutare i lotti clinici di questo coniugato per P. falciparum e per P. vivax, per la loro sicurezza e immunogenicità negli adulti, bambini e neonati, e quindi stabilire un centro clinico per testarne l'efficacia.